Несмотря на многообразие клинической картины наследственных заболеваний, можно выделить их общие черты, что позволяет выявить или исключить наличие патологии у обследуемого. Основой формирования общности клинических характеристик различных форм наследственных болезней является генетический контроль ключевых звеньев обмена веществ и морфогенетических процессов.
Хотя наследственные заболевания, как и любые другие болезни, имеют свои характерные черты, ни одну из приведенных ниже особенностей нельзя рассматривать как нечто абсолютное: только наличие характерных черт в целом позволяет заподозрить наследственную патологию у пациента.
VIII. 1.1. Сроки манифестации наследственных болезней
Большинство наследственных болезней распознаются в перинатальном и раннем детском возрасте. Как правило, первые симптомы заболевания диагностируются с рождения или вскоре после него. Например, некоторые наследственные синдромы, сопровождающиеся пороками развития (расщелина губы или нёба, добавочные пальцы на кисти и стопе, отсутствие конечности, дефекты передней брюшной стенки, пупочная грыжа, неперфорированный анус и т.д.), могут быть заподозрены с момента рождения ребенка. Примерами раннего проявления (или врожденного характера) наследственных болезней являются все хромосомные синдромы, ахондроплазия и ряд других форм поражений скелета. Однако первые клинические проявления наследственного заболевания могут выявляться и в более поздних возрастных группах. Данные, приведенные в табл. VIII.1, свидетельствуют, что 25% всех генных болезней развиваются внутриутробно. Примерно к 3 годам проявляется еще 50% генных болезней. Вместе с тем известны наследственные заболевания с поздними сроками проявления (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона).
Таблица VIII.1 Сроки клинический манифестации моногенных болезней в онтогенезе
Возраст больных | Доля больных с клинической манифестацией (%) |
Новорожденные | |
3 года | |
Конец пубертатного периода |
Необходимо также подчеркнуть, что имеется целый ряд различий у заболеваний, проявляющихся в различные возрастные периоды постнатального онтогенеза (табл. VIII.2)
Из таблицы видно, что с возрастом падает частота моногенных болезней и увеличивается доля заболеваний, для проявления которых необходимо участие факторов среды.
В целом представленные различия в характеристиках заболеваний можно объяснить снижением в течение жизни вклада наследственных факторов в их этиологическую структуру.
Таблица VI1I.2
Некоторые характеристики заболеваний препубертатного и постпубертатного возраста
Характеристика | Препубертаный период | Постпубертатный период |
Тип наследовании | Моногенный | Мультифакториальный |
Возраст начала | Ранний | Поздний |
Частота | Редкие | Частые |
Период до проявления болезни | Короткий | Длинный |
Больные родственники | Много | Гораздо меньше |
Специфичность диагностики | Высокая | Низкая |
Число болезней | Очень большое | Значительно меньше |
Различия, связанные с полом | Редки | Часты |
Наследуемость | Высокая | Низкая |
Прогнозируемость | Высокая | Низкая |
VIII.1.2. Прогредиентность и хронический характер наследственных болезней
Прогредиентным называется течение заболевания с постоянным ухудшением общего состояния и с нарастанием негативных симптомов у пациента. Для многих наследственных болезней характерно постепенное нарастание их тяжести по мере развития патологического процесса. Например, при фенилкетонурии по мере роста ребенка возникают и нарастают симптомы психомоторного отставания, формируется умственная отсталость и вторичная микроцефалия; при болезни Тей — Сакса начиная с 6-месячного возраста развивается демиелинизация нервных волокон, постепенно приводящая к летальному исходу. Для наследственных болезней, начинающихся в любом возрасте, характерно хроническое течение. Например, дети со спинальной амиотрофией Верднига—Гоффмана постепенно теряют двигательную активность в результате гибели мотонейронов передних рогов спинного мозга; у больных с легочной формой муковисцидоза формируется хроническая пневмония из-за повышенной вязкости секретов апокриновых желез; при гомозиготной β-талассемии на фоне нарастающей анемизации постепенно формируются гепатоспленомегалия, аномалии костной и иммунной системы как результат неэффективного эритропоэза. Многие формы наследственных болезней были выявлены при обследовании пациентов с хроническим течением заболевания.
Генетической основой прогредиентности и хронического течения наследственных болезней являются, как правило, два феномена:
1) непрерывность функционирования патологического гена, приводящая к нарушению нормального функционирования клеток, тканей и органов;
2) отсутствие продукта мутантного гена, обусловливающее развитие декомпенсированных состояний.
Степень хронизации и прогредиентности для одного и того же заболевания может различаться.
VIII.1.3. Вовлеченность многих органов и систем в патологический процесс при наследственных заболеваниях
Практически для всех форм наследственной патологии характерна множественность поражений. В первую очередь это обусловлено плейотропным действием гена, т.е. его способностью контролировать развитие различных признаков организма. Например, при синдроме Марфана поражаются костная, сердечно-сосудистая системы и органы зрения; при синдроме Лоуренса — Муна поражены костная, мочеполовая, эндокринная системы и органы зрения; при галактоземии вовлечены печень, ЦНС, зрение. При некоторых наследственных заболеваниях механизмы первичного плейотропного действия генов известны. Это, как правило, болезни обмена веществ, в том числе болезни накопления. Так, при аугосомнорецессивном заболевании Вильсона—Коновалова аномалия сывороточного белки церуллоплазмина не обеспечивает эффективный транспорт меди. Ото приводит к отложению ее избытка в различных органах и тканях, что вызывает множественные поражения.
VIII. 1.4. Семейный характер наследственных заболеваний
Для большого числа наследственных заболеваний характерны повторные случаи аналогичной патологии у членов одной семьи. В отличие от инфекционных заболеваний распределение больных по полу и в поколениях при наследственных заболеваниях осуществляется согласно менделевским закономерностям.
Вместе стем наличие заболевания только у одного из членов родословной (спорадический случай) не исключает наследственного характера этой болезни. Подобная ситуация может быть обусловлена:
1) наличием новой доминантной мутации (произошедшей как в аутосомной, так и Х-хромосоме одного из родителей);
2) явлением неполной пенетрантности доминантного гена;
3) гетерозиготным носительством обоих родителей;
4) наличием рецессивной Х-сцеплснной патологии.
VIII.1.5. Специфические симптомы наследственных болезней
Наличие редких специфических симптомов или их сочетаний у больного дает основание думать о наследственной или врожденной природе его заболевания. Например, у ребенка с расщелиной нёба наличие симметричных «ямок» или фистул на слизистой нижней губы позволяет думать об аутосомно-доминантном синдроме Ван дер Вуда; наличие широкого 1-го пальца на кистях и стопах у ребенка с прогрессирующей умственной отсталостью наводит на мысль об аутосомно-доминантном синдроме Рубинштейна—Тейби ит.д. В некоторых случаях симптомы проявления генов, не имеющие какого-либо клинического значения, являются опорными при постановке диагноза. Например, обнаружение насечек на мочке уха у ребенка с макроглоссией и расхождением прямых мышц живота является решающим для постановки диагноза синдрома Беквита— Видемана и, следовательно, оправданного выбора адекватной терапии.