Комбинативная изменчивость – перекомбинация генов у потомков по сравнению с родителями.
Механизмы:
1. Кроссинговер
2. Случайное расхождение хромосом и хроматид в мейозе
3. Случайное сочетание гамет при оплодотворении
В результате этой изменчивости каждый человек (искл. – моногенные близнецы) генетическая и фенотипическая индивидуальность.
Может приводить к заболеваниям за счёт неудачной комбинации генов.
Основа – полове размножение.
Мутационная изменчивость – внезапное стойкое скачкообразное изм. признака или свойства, передающееся по наследству.
Де Фриз – основа теории 1901-1903г.
Факторы среды, вызывающие мутации – мутагены (физические, химические, биологические)
1. Спонтанные – без видимых причин
2. Индуцированные – под действием фактора
Мед. Значение мутаций – наследственные заболевания человека.
Эволюционное значение – ед. фактор, поставляющий новые аллели в популяцию, делающим возможным ест. отбор и эволюцию.
Уровни мутац. Процесса – классификация по Мушинскому.
1. Молекулярно – генетический – генные и цитоплазматические мутации, т.е. мутации в генах и плазмогенах, изменение структуры ДНК. Передаются только по материнской линии – митохондриальные заболевания (цитоплазматические)
Классификация генных мутаций:
1. Мутации замены:
· Миссенс – мутации – замена 1 смыслового кодона на другой – в белке меняется только 1 аминокислота (серповидно – клеточная анемия, синдром Морфана)
· Нонсенс – замена смыслового кодона на 1 из 3х нонсенс – кодонов – белок не синтезируется или синтезируется аномально коротким и функционально дефективным
· Самиссенс – мутации – 1смысловой кодон на др. см. кодон, кодирующий ту же аминокислоту – фенотипического эффекта нет, но повышенная вероятность рождения больного ребёнка.
Механизмы замены :
1. Транзиция ( А-Г, Т-Ц)
2. Трансверзия ( А,Г-Т,Ц)
2. Сдвиг рамки считывания
· Делеция – выпадание, удаление нуклеотида
· Дупликация – удвоение
· Инсерция – вставка в любое место
С места мутации полностью меняется рамка считывания, в белке с места мутации изменяются все аминокислоты (финилкетонурия).
3.Точковая – мутация, затрагивающая только 1 нуклеотид.
4. Мажорная – типичная мутация в гене.
5. Мутация де нова – вновь возникшая мутация.
Ген. Мутации – основа моногенных заболеваний.
2. клеточный – геномный, хромосомные мутации.
1. Геномные- изменения числа хромосом:
· Полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору : 3н,4н,5н
-аллоплоидия – межвидовая гибридизация
-автоплоидия – внутривидовая гибридизация ( широко распространена у растений, культурные растения – автополиплоиды (крупные плоды, уменьшается репродуктивная способность)
У млекопитающих и человека полиплоидия с жизнью не совместима – мёртворождение, спонтанные аборты.
Механизм возникновения – нарушение процессов оплодотворения.
· Анэуплоидия: изм. Числа не кратного гаплоидному
2н+1 – полная трисомия (Синдром Дауна)
2н-1 – полная моносомия (Синдром Шерешевского)
Механизм возникновения – нарушение процесса расхождения процесса хромосом в мейозе.
2. Хромосомные матации, структурные, абберации – нарушение строения хромосом
· Внутрихромосомные – нарушено строение только 1 хромосомы.
-делеция – выпадение кусочка хромосом
-дупликация – синдром частичных трисомий
-инверсия – переворот участка хромосом на 180градусов
-инсерция, транспозиция
· Межхромосомные транслакации – обмен участками между негомологичными хромосомами.
3.Тканево-соматические и генеративные мутации – в половых клетках(генеративные) – вызывают наследственные заболевания;
в соматич.кл(соматические) – приводят к старению и онко заболеваниям.
4.Онтогенетический –
-по признаку – морфологические,биохимические,иммунологические,физиологические
-по состоянию гена – доминантные и рецессивные мутации
-прямые и обратимые
5.Популяционно-видовой:
1)Нейтральные,
2)полезные (в их разряд переходят нейтральные мутации при изменении условий среды), 3)вредные ( летальные – смерть до репрод.возр, полулетальные не приводят к смерти, но уменьшают жизнеспособность) мутации.
Генные мутации, их типы и молекулярные механизмы, значение в патологии человека.
Классификация генных мутаций:
2. Мутации замены:
· Миссенс – мутации – замена 1 смыслового кодона на другой – в белке меняется только 1 аминокислота (серповидно – клеточная анемия, синдром Морфана)
· Нонсенс – замена смыслового кодона на 1 из 3х нонсенс – кодонов – белок не синтезируется или синтезируется аномально коротким и функционально дефективным
· Самиссенс – мутации – 1смысловой кодон на др. см. кодон, кодирующий ту же аминокислоту – фенотипического эффекта нет, но повышенная вероятность рождения больного ребёнка.
Механизмы замены :
3. Транзиция ( А-Г, Т-Ц)
4. Трансверзия ( А,Г-Т,Ц)
2. Сдвиг рамки считывания
· Делеция – выпадание, удаление нуклеотида
· Дупликация – удвоение
· Инсерция – вставка в любое место
С места мутации полностью меняется рамка считывания, в белке с места мутации изменяются все аминокислоты (финилкетонурия).
3.Точковая – мутация, затрагивающая только 1 нуклеотид.
4. Мажорная – типичная мутация в гене.
5. Мутация де нова – вновь возникшая мутация.
Ген. Мутации – основа моногенных заболеваний.
Геномные мутации (полиплоидия, анеуплоидия), механизм их возникновения, значение в патологии человека. Хромосомные синдромы, обусловленные геномными мутациями у человека.
Геномные мутации– изменение числа хромосом.
Виды:
1)полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному.
Виды полиплоидии:
а) аллополиплоидия –межвидовая гибридизация
б) автополиплоидия – широко распространен среди растений.Увеличивается масса и уменьшается репрод.способность.
У человека полипл. с жизнью не совместима. Это одна из причин мертворождения и спонтан.абортов.
Механизм возникновения – нарушение процесса оплодотворения
2) анеуплоидия – изменение числа не кратное гаплоидному.
2n+1: полная трисомия (синд.Дауна). 2n-1: полная моносомия (синд.Шерешевского-Тернера)
Механизм возникновения – нарушение процесса расхождения хромосом в мейозе.
2. Хромосомные матации, структурные, абберации – нарушение строения хромосом
· Внутрихромосомные – нарушено строение только 1 хромосомы.
-делеция – выпадение кусочка хромосом(синд.кошач.крика)
-дупликация – синдром частичных трисомий
-инверсия – переворот участка хромосом на 180градусов
-инсерция, транспозиция
· Межхромосомные транслакации – обмен участками между негомологичными хромосомами. : сбалансир(без потери генетич.матареиала) и несбалансир(с потерей генетт.матер); реципропные(фенотипич.эффекта нет, взаимный обмен) и нереципропные(одна отдала,др.-нет)
Хромосомные синдромы
Этиология- геномные мутации(изм.числа хромосом) или абберация (нарушение стр-ры хром.) общее число 100.
Факторы риска – рождение ребенка с хромос.синдр: возраст матери старше 35 лет.
Хромос.синд. не имеют расовой и этнической привязанности.
Хром.синд.- одна из основных прич.мертворождения.
Синд.Дауна – частота синдрома 1:500-1:650. Обусловлен наличием трисомии по 21 паре хром.кариотип – 47,ХХ, +21 47,ХУ,+21
Риск-1%
Синд.Шерешевского-Теренера – низкий рост,короткая шея,бесплодие,гингивит.
Кариотип – 45,Х
Синнд.Клайнфельтера- частота1:500-1:650
Кариотип-47,ХХУ
Высокий рост,геникомастия,бесплодие.
Синд.трипло – Х - высокий рост, диспропорциональное телосложение,узкий таз,длинные конечности.
Кариотип – 47,ХХХ
Синд.Патау – трисомия по хромосомным группам 13,14,15. Микроцефалия,полидактилия, олигофрения,узкие глазные щели.кариотип- 47,ХУ,+13 47,ХХ,+13
Синд.Эдвардса - трисомия по хромос.16,17,18 группе. Черепно-лицевой диморфизм, стопа-качалка,ВПР,олигофрения. Кариотип – 47,ХХ, +18
Понятие о моногенных заболеваниях (гемоглобинопатии, ферментопатии и др.). Фенил-кетонурия: молекулярно — генетический механизм и фенотипические проявления. Воз-можности диагностики, терапии и профилактики ФКУ
Моногенные болезни – мутация 1 гена, наследование по законам менделя. Частота 3%, общее число 4500.
Самое частое заболевание – муковисцидоз.
Фактор рождения ребёнка с мон. Заболеванием – возраст отца выше 45 лет, близкородственные браки.
А) аутосомно-доминантный:
· Болезнь наследуется независимо от пола, то есть от родителей обоего пола – детям обоего пола;
· От больных родителей могут родиться здоровые дети;
· Болезнь встречается в каждом поколении родосовной, что называют «передачей болезни по вертикали»;
· При типичном браке (Аа х аа) – риск рождения ребёнка 50%
· Больные дети рождаются от больных родителей, при чём чаще болеет один из них.
Примеры заболеваний: лопатообразные резцы, гиподонтия (отсутствие зубов), диастема ( щель), гладкая и пятнистая гипоплазия эмали (недоразвитие)
Б) аутосомно-рецессивный: основной тип наследования заболеваний
· Болезнь наследуется независимо от пола, то есть от родителей обоего пола – детям обоего пола;
· Чем реже мутагенный ген в популяции, тем чаще родители больного ребёнка являются кровными родственниками;
· Передача болезни по горизонтали
· Больные дети – от клинически здоровых родителей;
· Если оба супруга больны , то все дети будут больны
· Риск рождения больного 25%
Основную группу моногенных заболеваний составляют ферментопатии: в основе заболевания – мутация в гене какого- либо фермента. Нарушается нормальный метаболизм того или иного вещества, в организме – побочные продукты и не хватает норм.продуктов метаболизма.
Фенилкетонурия – белая раса, частота – 1 на 6-8 тысяч, частота гетерозигот 1:50
В основе заболевания – фенилаланингидроксилаза – отвечает за превращение аминокислоты фенила в тирозин. В результате – нет продуктов норм. метаболизма (меланин) и появся побочные продукты:
ФПВ- фенилпировиноградная
ФМК-фенилмолочная
ФУК-фенилуксусный.
Эти побочные продукты с увеличенными дозами фенилаланина – токсическое действие на центральную нервную систему.
У ребёнка – задержка психомоторного развития – умственная отсталость.
Светловолосые с голубыми глазами. В РФ проводится массовое обследование новорождённых. Диагностика – определение концентрации фенилаланина в сыворотке крови. Диета – резкое ограничение фениаланина до 14 лет ( молочные смеси).
37. Спонтанный и индуцированный мутагенез. Мутагенные факторы, их классификация. Проблемы защиты генофонда человека.
Мутагенез — процесс возникновения наследственных изменений организма — мутаций. Редкое появление среди нормальных организмов измененных особей было известно давно. Однако научное описание явлений мутагенеза было сделано лишь в 1899 г. рус. ученым С. И. Коржинским и в 1900—1901 гг. голландским генетиком Г. де Фризом, который, в частности, ввел термины «мутация» (лат. изменение) и «мутагенез». Способность мутировать присуща всем формам жизни на Земле и лежит в основе фундаментального свойства живого — изменчивости. Сущность мутаций состоит в изменении структуры дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), являющейся носителем генетической информации.
Различают спонтанный (возникающий в естественных условиях без четко регистрируемых внешних воздействий) и индуцированный (в результате искусственных воздействий) мутагенез.
Природа спонтанного мутагенеза изучена недостаточно. Долгое время ученые считали, что спонтанные мутации возникают под действием естественного фона радиации (в т. ч. космических лучей), а также остаточных количеств некоторых химических веществ, образующихся за счет разложения природных органических соединений или в процессе хозяйственной и бытовой деятельности человека. Одним из факторов спонтанного мутагенеза являются химические соединения, естественно образующиеся в организме как промежуточные продукты обмена веществ.
Индуцированные мутации возникают под влиянием повреждающего действия на генетический аппарат клеток некоторых физических и химических агентов. Факторы, вызывающие мутации (различные виды излучений, химических соединений), стали называть мутагенами.
Мутагенами могут быть различные факторы, вызывающие изменения в структуре генов, структуре и количестве хромосом. По происхождению мутагены классифицируют на эндогенные, образующиеся в процессе жизнедеятельности организма и экзогенные — все прочие факторы, в том числе и условия окружающей среды.
По природе возникновения мутагены классифицируют на физические, химические и биологические:
Физические мутагены
-ионизирующее излучение;
-радиоактивный распад;
-ультрафиолетовое излучение;
-моделированное радиоизлучение и электромагнитные поля[1][2];
-резмерно высокая или низкая температура.
Химические мутагены
-окислители и восстановители (нитриты, активные формы кислорода);
-алкилирующие агенты (например, иодацетамид);
-пестициды (например гербициды, фунгициды);
-некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);
-продукты переработки нефти;
-органические растворители;
-лекарственные препараты (например, цитостатики, препараты ртути, иммунодепрессанты).
-К химическим мутагенам условно можно отнести и ряд вирусов (мутагенным фактором вирусов являются их нуклеиновые кислоты — ДНК или РНК).
Биологические мутагены
-специфические последовательности ДНК — транспозоны;
-некоторые вирусы (вирус кори, краснухи, гриппа);
-продукты обмена веществ (продукты окисления липидов);
-антигены некоторых микроорганизмов
Антимутагенез. Антимутагены. Антимутационные барьеры у эукариот. Репарация гене-тического материала (фотореактивация и темновая репарация). Болезни, обусловленные нарушением репарации (пигментная ксеродерма и др.).
В 20-х годах нашего столетия, когда появились первые экспериментальные исследования по мутагенезу, перед учеными встал вопрос о возможности искусственного регулирования мутационного процесса. В 50-х годах появились научные данные о возможности снижения темпов мутирования путем воздействия на организм некоторыми химическими факторами. Это явление получило название антимутагенеза. Антимутагены - это модификаторы мутационного процесса, снижающие частоту не только индуцированных, но и спонтанных мутаций.
На основании механизмов действие антимутагены можно классифицировать на несколько групп.
1. Антимутагены как факторы, уменьшающие ошибки репликации и репарации ДНК.
2. Дисмутагены – вещества, предотвращающие действие экзогенных мутагенов путем прямой инактивации их иногда еще до поступления в кровь и клетки.
3. Ингибиторы метаболической активации косвенных (непрямых) мутагенов.
4. Агенты, снижающие уровень индуцированных и спонтанных мутаций с помощью неизвестного пока механизма.
Сейчас известно, что антимутагены обладают рядом общих свойств. Во-первых, антимутагены могут оказывать антимутагенный эффект на различные организмы, то есть могут носить универсальный характер. Во-вторых, антимутагены могут проявлять свою активность при воздействии на организм только определенных мутагенов и не действуют при других. Далее, антимутагены не приводят к полному подавлению мутаций, что могло бы иметь негативные последствия для эволюционного процесса.
Для ряда антимутагенов существует зависимость их эффекта от дозы. В некоторых случаях одно и то же вещество в малой дозе является антимутагеном, в больших дозах - мутагеном (например, кофеин, стрептомицин).
Из витаминов к антимутагенам относятся: А, Е, С, В4, К.
Впервые антимутагенные свойства витамина Е (токоферол) были описаны в 70-х годах XX века. Было установлено, что антимутагенное действие токоферола практически универсально для различных факторов физико-химической и биологической природы. Токоферол содержится в растительных маслах, семенах (облепиха, паслён, семена шиповника) и проростках злаковых.
Витамин С – активный антиканцероген. Его много в зеленом и красном перце, черной смородине, петрушке, апельсинах, лимонах, грейпфрутах, помидорах, огурцах, клюкве, крыжовнике и др.
Витамин В4 – (фолиевая кислота) служит барьером для вирусов, провоцирующих раковые заболевания.
Витамин К с высокой эффективностью снижает частоту аберраций хромосом, возникающих под действием как физических, так и химических факторов.
Способность снижать уровень спонтанных мутаций характерна и для ряда ферментов, например, таких, как каталазы, пероксидазы и др.
Репарация приводит к устранению из наследственного материала клекти изменённого участка.
Фотореактивация, уменьшение повреждающего действия ультрафиолетового излучения на живые клетки при последующем воздействии на них ярким видимым светом.
Пострепликативная репарация – функционирует в синтетическом периоде митотического цикла.
В клетках эукариот обнаружены две разные системы репарации:
1.репарации путём вырезания, которые устраняют дефекты различной природы, отличаются протяжённостью разрушаемого фрагмента ДНК и длительностью процесса репарации – 1-24ч и 100нуклеотидов, 5минут –2часа и 3-4 нуклеотида соответственно.
2.Система пострпликативной репарации – функционирует в синтетическом периоде митотического цикла. Это позволяет обойти повреждённый участок и избежать наследования первичного мутационного изменения дочерними клетками.