Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами; ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.
Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают — пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихолинергические свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.
Другие антиагреганты
К новой группе антиагрегантов относят блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид — представители группы антагонистов IIb/IIIа гликопротеинових рецепторов тромбоцитов. Рецепторы IIb/IIIа (альфа-IІb-бета-3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с рецепторами IIb/IIIа различных тромбоцитов приводит к их агрегации.
Фармакокинетика
Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюсом, около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинами IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин, и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняется достаточно долго: до 70 % рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч после в/в введения, и небольшое количество абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.
Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками — 25 %. Период полувыведения — 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50 % осуществляется с мочой.
Фармакодинамика
Абциксимаб — Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновым рецепторам тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10–14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80 % рецепторов, после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1–2 суток) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.
Абциксимаб — неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах. Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплексу с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.
Доказана способность препарата существенно улучшать прогноз у пациентов, подвергшихся чрезкожное коронарное вмешательство, в первую очередь у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и других антагонистов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом сегмента ST.
Эптифибатид — блокатор IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении рецепторов IIb/IIIа.
Действие эптифибатида наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратимый характер. Через 4 ч после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин функция тромбоцитов достигает более 50 % первоначального уровня. В отличие от абциксимаба препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.
Антикоагулянты
Гепарины
Гепарины низкомолекулярные (фракционированные) – это препараты со средней молекулярной массой 4000-500 дальтон, которые способны опосредованно (за счет взаимодействия с антитромбином III) ингибировать образование и активность тромбина и фактора свертывания крови Xа, что приводит к антикоагуляционному и антитромботическому эффектам.
Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины производят путем химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина, выделяемого из слизистой оболочки кишечника свиней.
Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из полисахаридов с молекулярной массой 4000-6000 дальтон.
В эту группу входят препараты далтепарин натрия (Фрагмин), надропарин натрия (Фраксипарин), эноксапарин натрия (Клексан).
Механизм действия
Антикоагулянтные и антитромботические эффекты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов реализуется за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорением процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и тромбина.
У низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов соотношение активности против фактора Xa (антиагрегантной) и активности против фактора IIa (антикоагулянтной) составляет примерно 3:1.
Надропарин натрия и сулодексид способны активировать фибринолиз путем прямого влияния на высвобождение активатора тканевого плазминогена, приводят к модификации гемореологических параметров (снижению вязкости крови и текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов)
Отличия механизма действия низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов от нефракционированного (стандартного) гепарина
Отличия | Результат |
Более выраженное влияние на фактор Xa, чем на фактор IIa (тромбин) | Более выраженное подавление образования тромбина (инактивация одной молекулы фактора Xa может предотвратить образование примерно 50 молекул тромбина) |
Угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда | Способность предупредить острофазовое увеличение фактора фон Виллебранда |
Меньшее связывание с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4 | Меньшая вероятность развития иммунной тромбоцитопении |
Меньшее связывание с остеобластами | Меньшая активация остеокластов, более редкое возникновение остеопороза на фоне лечения |
Фармакокинетические параметры низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов
Препарат | Средняя молекулярная масса, Да | Период полувыведения, ч | Среднее отношение анти-Xa/анти-IIa активности | Биодоступность, % |
Далтепарин натрий | В/в: 1,8-2,3; п/к: 3-5 | 2,7 | ||
Надропарин кальций | В/в: 2,2-3,55; п/к: 2,3-3,79 | 3,6 | ||
Эноксапарин натрий | В/в: 3,8-4,0; п/к: 4,6-5,9 | 3,8 |
Методы контроля за системой гемостаза.Гиперкоагуляция может быть определена как состояние, при котором активация факторов свертывания компенсируется системой противосвертывания при отсутствии клинических признаков тромбозов. В норме большинство факторов свертывания присутствует в плазме в концентрации, значительно превышающей минимум, необходимый для свертывания. Поэтому маловероятно, что повышение их содержания может стать причиной гиперкоагуляции. Исключение составляют фибриноген, фактор Виллебранда и, возможно, фактор VII. Это, по-видимому, связано с тем, что фактор Виллебранда и фибриноген в исходном состоянии обладают прокоагулянтной активностью – обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, синтез фибриногена увеличивается продуктами его деградации, поэтому повышение его содержания может являться следствием активации свертывания. Применяемые в настоящее время методы лабораторного исследования системы гемостаза могут быть разделены на глобальные и специфические. Диагностическая значимость «глобальных» тестов определяется тем, что нормальные результаты их значений позволяют исключить наличие существенных отклонений в системе гемостаза, в то время как их отклонения от нормы позволяют определить направление дефектного звена. Глобальные тесты используются также для контроля за антикоагулянтной терапией. Специфические тесты, в свою очередь, направлены на исследование отдельных компонентов системы гемостаза. Активацию системы гемостаза по внешнему пути отражает протромбиновый тест (ПТ), по внутреннему пути – активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Результаты ПТ зависят от содержания факторов VII, X, V, содержания протромбина и фибриногена. Для выражения результатов ПТ в настоящее время рекомендуется использовать международное нормализованное
Отношение (МНО). Последнее в клинической практике применяется для контроля за непрямыми антикоагулянтами. В основе теста АЧТВ лежит определение времени свертывания плазмы. АЧТВ зависит от всех факторов свертывания, за исключением VII и XIII. В АЧТВ реализуется ряд реакций, которые инициируются активатором контактной фазы свертывания и фосфолипидами, заменяющими собой фактор 3 тромбоцитов. Величина АЧТВ определяется, в основном, скоростью самой медленной реакции. Таковой является реципрокная активация тромбином фактора VIII, при участии которого на поверхности фосфолипидов происходит активация фактора Х под действием фактора IХа. Комплекс АТIII-гепарин, содержащий не менее 18 сахарных остатков, удлинение АЧТВ при терапии нефракционированным гепарином (НФГ). Низкомолекулярные гепарины (НМГ), содержащие менее 18 олигосахаридов, не обладают антитромбиновой активностью и не приводят к удлинению АЧТВ.
Новым этапом развития парентеральной антикоагуляции явилось внедрение в клиническую практику фондапаринукса (fondaparinux). Принципиальными фармакологическими особенностями фондапаринукса являются его синтетическое происхождение и селективность ингибирующего действия в отношении активированного десятого фактора свертывания крови (Ха). В связи с этим он не относится к гепаринам и рассматривается во всех современных руководствах в качестве уникального средства антикоагулянтного действия. Фондапаринукс создавался на базе НМГ с учетом данных об их достоинствах и недостатках, клинического опыта применения. В результате в полном соответствии с современными направлениями развития фармакологии было синтезировано лекарственное вещество с заданными свойствами — селективным и специфическим ингибированием ключевого Х фактора свертывания крови . С 90-х годов фондапаринукс прошел глубокие и всесторонние доклинические испытания и КРКИ. Они продемонстрировали, что данное лекарственное средство обладает рядом клинико-фармакологических характеристик, которые должны быть присущи парентеральным антикоагулянтам нового поколения: свободой от негеморрагических побочных эффектов и взаимодействия с другими лекарственными средствами; благоприятной и предсказуемой фармакокинетикой; предсказуемым и надежным дозозависимым эффектом, не требующим мониторинга показателей коагуляции; наконец, более определенным режимом дозирования для применения по конкретным показаниям. Риск развития иммунной (гепарининдуцированной) тромбоцитопении при применении фондапаринукса близок к нулю, этот факт имеет особенное значение в условиях системы здравоохранения Республики Беларусь, где иные антикоагулянты, эффективные при развитии этой грозной нежелательной реакции (данапароид, лепирудин, бивалирудин, аргатробан), не зарегистрированы. Для фондапаринукса разработан стандартный режим применения однократно в сутки как с целью профилактики, так и для лечения тромбоэмболических осложнений (в том числе при терапии любых вариантов ОКС, на фоне тромболизиса и применения нефракционированного гепарина). Данный стандартный режим обоснован значительными фармакокинетическими преимуществами фондапаринукса по сравнению с НМГ. Для действия данного средства, так же как и для гепарина и НМГ, необходимо связывание с эндогенным антикоагулянтным фактором — антитромбином III, однако с другими белками плазмы оно не связывается, что объясняет низкую вариабельность эффекта и незначительный потенциал для лекарственных взаимодействий. Завершенные к настоящему времени КРКИ фондапаринукса определенно указывают на то, что этот инновационный продукт превосходит эноксапарин по профилю эффективности и безопасности при профилактике венозного тромбоэмболизма после ортопедических оперативных вмешательств а также при лечении ОКС.
Варфарин почти всегда назначается внутрь, хотя существуют инъекционные формы препарата. После приема внутрь Варфарин быстро и полностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых лиц обнаруживаются через 60–90 мин. Период полужизни Варфарина в плазме крови колеблется от 36 до 44 часов. Варфарин почти полностью находится в связанном с белками плазмы состоянии, и лишь 1–3% свободного Варфарина действует в печени в качестве конкурентного антагониста витамина К.
Антикоагулянтное действие Варфарина проявляется в течение 24 часов после приема препарата внутрь, но достигает максимума примерно через 36 часов и продолжается до 4–5 дней.
Варфарин и другие антикоагулянты непрямого действия тормозят синтез (или, правильнее сказать, активацию) в печени зависимых от витамина К факторов коагуляции, которые включают факторы II (протромбин), VII, IX и X и антикоагулянтные протеины C, S и Z. Наступление антикоагулянтного действия Варфарина и других антикоагулянтов непрямого действия зависит от скорости исчезновения из крови активных форм факторов коагуляции, синтез которых прекращается после приема препаратов. Исчезновение этих факторов напрямую зависит от времени их полужизни в плазме крови: фактор VII и протеин C (6–7 часов), фактор IX и X (24 часа), протеин S (30 часов), фактор II (90 часов). Для эффективной антикоагуляции требуется снижение активных форм факторов коагуляции не менее чем на 20% от нормы. Между тем через 24 часа после приема Варфарина уровни активных форм факторов VII и протеина C будут составлять около 20% от нормы, но фактор II (протромбин) не снизится до этого уровня в течение 1–2 недель. Это означает, что Варфарин следует относить к медленно действующим непрямым антикоагулянтам.
Показания к применению
· Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии;
· Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
· Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
· Лечение и профилактика приходящих ишемических атак и инсультов, профилактика после операционных тромбозов.