1. Действие на нормальную микрофлору человека.
Особенно – действие на микрофлору полости рта и кишечника.
Может развиться антибиотико-ассоциированая диарея, оральный или вагинальный кандидоз.
2. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов.
Сывороточная болезнь, крапивница. ангионевротический отёк, анафилактический шок,
контактные дерматиты.
3. Прямое раздражающее действие.
Диспепсические явления: тошнота, рвота, понос.
Болезненность на месте внутримышечного введения препарата.
Флебиты и тромбофлебиты при внутривенном введении препарата.
4. Угнетение функции печени, почек, кроветворения.
ВЕРОЯТНОСТЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
Ряд препаратов обладает особой токсичностью в определённых возрастных группах.
1. Нельзя применять хлорамфеникол (левомицетин) у новорожденных – «серая болезнь».
2. Нельзя применять тетрациклины у детей моложе 8 лет – опасность нарушения роста костей и
прокрашивания эмали зубов.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
Применение АБ в течение вирусной инфекции для профилактики бактериальных осложнений «на всякий случай»
не только неэффективно, но и опасно.
Профилактика возможна: у реципиентов трансплантатов, у лиц страдающих иммунодефицитом, перед операцией.
МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ АНТИБИОТИКОВ ПО ГРУППАМ ПРЕПАРАТОВ
БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ.
Ферментативная инактивация.
В основе строения бета-лактамных антибиотиков – химическая структура бета-лактамное кольцо.
Бета-лактамазы - ряд специальных энзимов, которые гидролизуют бета-лактамное кольцо,
при этом образуются продукты, лишенные антибактериальной активности.
Синтез бета-лактамаз:
Некоторые микроорганизмы могут синтезировать У некоторых микроорганизмов
бета-лактамазы с постоянной скоростью. количество синтезируемых бета-
лактамаз резко возрастает
после контакта с антибиотиком.
Высокорезистентные возбудители (синегнойная палочка, индолпозитивный протей, энтеробактер)
резко увеличивают продукцию бета-лактамаз в присутствии бета-лактамных антибиотиков.
Бета-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов.
Важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus.
Наиболее распространённые бета-лактамазы: стафилококковые и бета-лактамазы грамотрицательных бактерий.
Однако они не представляют серьёзной проблемы для терапии, поскольку многие современные бета-лактамы не чувствительны к гидролизу (цефалоспорины II – IY поколений, ингибиторозащищённые пенициллины, карбапенемы).
В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют
плазмидные бета-лактамазы* расширенного спектра действия грамотрицательных бактерий,
поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и в меньшей степени IY поколения.
Чаще всего они встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella, часто у E. сoli, Proteus spp.
Хромосомные бета-лактамазы, разрушающие карбапенемы, распространены среди редких видов микроорганизмов, например S. maltophilia.
2. Снижение проницаемости внешних структур грамотрицательных бактерий.
Транспорт антибиотика через внешнюю мембрану к мишеням осуществляется через воронкообразные белковые структуры «пориновые каналы».
В результате мутаций возможна полная или частичная утрата «поринов»,
что приводит к снижению чувствительности микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам.
3. Модификация мишени действия.
Мишенями действия бета-лактамных антибиотиков являются ферменты - пенициллинсвязывающие белки,
участвующие в синтезе клеточной стенки бактерий.
В результате модификации уменьшается сродство пенициллинсвязывающих белков к бета-лактамным антибиотикам, что проявляется в снижении клинической эффективности.
Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков.
Именно этим было обусловлено появление метициллинрезистентных стафилококков (выделены в 1961 г).
У стафилококков появился новый пенициллинсвязывающий белок (ПСБ 2А), обладающий низким сродством
ко всем бета-лактамным антибиотикам..
Сейчас в связи с частым использованием оксациллина употребляется термин «оксациллинрезистентность»
При выявлении у стафилококков устойчивости к метициллину (оксациллину) ни один бета-лактвмный антибиотик не может быть рекомендован для лечения больного.
АМНОГЛИКОЗИДЫ
Ферментативная инактивация.
Основной механизм устойчивости к аминогликозидам – их ферментативная инактивация путём модификации.
Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с рибосомами и подавлять биосинтез белка.
Для России характерна высокая частота распространения среди грамотрицательных бактерий устойчивости к гентамицину и тобрамицину, что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина.
Снижение проницаемости внешних структур.
Проникновение аминогликозидов через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий является сложным процессом.
Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых микроорганизмов связана именно с недостаточной проницаемостью внешней мембраны.
Изменение структуры липополисахарида мембран вследствие мутаций может обусловить повышение устойчивости
микроорганизмов в аминогликозидам.
Анаэробы обладают природной устойчивостью к аминогликозидам в связи с тем, что транспорт этих антибиотиков через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов (эти системы у анаэробов отсутствуют).
Стрептококки и энтерококки обладают природной устойчивостью к аминогликозидам, поскольку обладают
преимущественно анаэробным метаболизмом.
При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и беталактамов проявляется синергизм,
поскольку бета –лактамы нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают
транспорт аминогликозидов.
Модификация мишени действия.
Основной мишенью действия аминогликозидов является 30S субъединица бактериальной рибосомы.
В редких случаях устойчивость может быть связана с её модификацией.
ХИНОЛОНЫ / ФТОРХИНОЛОНЫ
Модификация мишени действия.
Ведущий механизм устойчивости к хинолонам/фторхинолонам – модификация мишеней:
бактериальных ферментов (ДНК-гираза и топоизомераза IY).
Они опосредуют конформационные изменения молекулы бактериальной ДНК,
необходимые для её нормальной репликации.
Для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность
только одного фермента..
У грамотрицательных бактерий наибольшее сродство хинололны проявляют к ДНК-гиразе.
У грамположительных бактерий первичная мишень действия большинства хинолонов - топоизомерза IY.
Основной механизм устойчивости к хинолонам – изменение структуры топоизомеразв результате мутаций.
В подавляющем большинстве случаев устойчивость формируется ступенеобразно.
Активное выведение.
В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов.
В России устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) является реальной проблемой при лечении внутрибольничных инфекций.
МАКРОЛИДЫ, ЛИНКОСАМИДЫ
Модификация мишени действия.
Основная мишень – 50S субъединица бактериальной рибосомы.
У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования 23SрРНК.
Метилирование мишени действия макролидов обусловливает высокий уровень устойчивости к этим антибиотикам.
Активное выведение.
Активное выведение макролидов и линкосамидов осуществляют несколько транспортных систем.
Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef-геном,
распространённая среди Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и др. грамположительных бактерий.
Белок-транспортёр выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистенности.
Линкосамиды и 16-членные макролиды сохраняют активность.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
Активное выведение.
Этот механизм наиболее распространён среди грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.
Детерминанты резистентности обычно локализованы на плазмидах,
что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распространение.
Защита рибосомы.
Существуют защитные белки, которые позволяют бактерии синтезировать белок, несмотря на связывание с рибосомой молекулы тетрациклина.
Механизм неизвестен.
Частота устойчивости к тетрациклинам среди наиболее значимых микроорганизмов достаточно высока, что
не позволяет рассматривать их как средство выбора для лечения большинства инфекций.
ГЛИКОПЕПТИДЫ
Модификация мишени действия.
Механизм действия гликопептидов заключается в блокировании завершаюшей стадии синтеза пептидогликана
путём связывания молекулы антибиотика в боковой пептидной цепочке.
Механизм устойчивости к гликопептидам связан с синтезом бактериями
модифицированной боковой полипептидной цепи.
Особенно выражена устойчивость этого типа у энтерококков.
Некоторые грамположительные бактерии обладают природной устойчивостью к гликопептидам.
Lactobacillus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp.
ХЛОРАМФЕНИКОЛ
Основной механизм устойчивости к хлорамфениколу – ферментативная инактивация (ацетилирование).
ПОЛИМИКСИНЫ
Полимиксины оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии.
Они нарушают целостность цитоплазматической мембраны, действуя подобно поверхностно-активным веществам.
КЛАССИФИКАЦИЯ
АНТИБИОТИКИ БЕТА-ЛАКТАМНОЙ СТРУКТУРЫ
1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ
БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Бензилпенициллин (пенициллин) натриевая, калиевая соли
Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина)
Феноксиметилпенициллин = Оспен
Бензатинпенициллин (Бициллин-3, Бициллин-5)
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Пенициллиназоустойчивые = Изоксазолпенициллины
Оксациллин
Клоксациллин
Флуклоксациллин
Широкого спектра действия = Аминопенициллины
Ампициллин
Амоксициллин
Активные против синегнойной палочки
Карбоксипенициллины
Карбенициллин
Тикарциллин
Уреидопенициллины
Азлоциллин
Мезлоциллин
Пиперациллин
Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз= «Защищенные пенициллины»
Амоксиклав (Амоксициллин + Клавулановая кислота)
Уназин (Ампициллин + Сульбактам)
Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам)
2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
1 ПОКОЛЕНИЕ 2 ПОКОЛЕНИЕ 3 ПОКОЛЕНИЕ 4 ПОКОЛЕНИЕ
Цефазолин Цефуроксим* Обычные Цефепим
Цефалотин Цефуроксим аксетил Цефотаксим Цефпиром
Цефалексин* Цефаклор* Цефтриаксон
Цефадроксил* Цефокситин Цефиксим*
Активные против
синегнойной палочки
Цефтазидим
Цефоперазон
Содержащие
ингибиторы в-лактамаз
Сульперазон
(Сульбактам + Цефоперазон)
3. КАРБАПЕНЕМЫ
Тиенам ( Имипенем + Циластатин)
Меропенем = Меронем
4. МОНОБАКТАМЫ
Азтреонам = Азактам
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
1 ПОКОЛЕНИЕ
Стрептомицин
Неомицин
Канамицин
2 ПОКОЛЕНИЕ
Гентамицин
Тобрамицин
3 ПОКОЛЕНИЕ
Амикацин
Сизомицин
МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ
ПРИРОДНЫЕ
Эритромицин
Мидекамицин = Макропен
Спирамицин =Ровамицин
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Рокситромицин = Рулид
Кларитромицин =Клацид
Азитромицин = Сумамед
ЛИНКОСАМИДЫ
Линкомицин
Клиндамицин = Далацин Ц
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
ПРИРОДНЫЕ
Тетрациклин
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Доксициклин = Вибрамицин
ХЛОРАМФЕНИКОЛЫ
Левомицетин = Хлорамфеникол
Синтомицина линимент
РАЗНЫЕ
ПОЛИМИКСИНЫ Полимиксин М, Полимиксин В
ГЛИКОПЕПТИДЫ Ванкомицин
РИФАМИЦИНЫ Рифампицин
ОКСАЗОЛИДИНОНЫ Зивокс
ФОСФАМИЦИНЫ Фосфамицина трометамол (Монурал)
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
Нистатин
Амфотерицин Б
Микогептин
Гризеофульвин
АНТИБИОТИКИ БЕТА-ЛАКТАМНОЙ СТРУКТУРЫ
Особенности
-Низкая токсичность
-Хорошая переносимость
-Высокая терапевтическая эффективность
-Возможность развития инфекционно-токсического шока.
При взаимодействии антибиотиков бета-лактамов с пенициллинсвязывающими белками
микроорганизмов образуются протопласты и сферопласты,
затем происходит лизис.
Кроме того, образуются сложные фрагментарные структуры,
которые еще некоторое время сохраняют способность к делению.
Это опасно, так как после разрушения этих структур
происходит массивное поступление в кровь продуктов жизнедеятельности,
что может привести к инфекционно-токсическому шоку.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Механизм действия. Эффект – бактерицидный.
Строение основной группы:
Тиазолидиновое кольцо, соединённое с бета-лактамным кольцом, имеющим аминогруппу.
Антибиотик лишается своих антимикробных свойств
при расщеплении бета-лактамного кольца бета-лактамазами бактерий
с образованием неактивной пенициллановой кислоты.
Мишень их действия – пенициллиносвязывающие белки бактерий,
которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана.
Пептидогликан – биополимер, являющийся основным компонентом клеточной стенки
бактерий.
Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.
Бактерицидное действие пенициллинов и цефалоспоринов проявляется только
во время активного синтеза пептидогликана.
Метаболически неактивные клетки не повреждаются.
Специфическая токсичность в отношении макроорганизма для бета-лактамов нехарактерна.
Пептидогликан и пенициллинсвязывающие белки у млекопитающих отсутствуют.
П р и р о д н ы е п е н и ц и л л и н ы
Спектр препаратов одинаков. Различаются по уровню активности.
Величина МПК феноксиметилпенициллина несколько выше, чем бензилпенициллина.
Для преодоления приобретённой устойчивости,
связанной с продукцией бета-лактамаз, разработаны соединения, необратимо подавляющие активность этих ферментов.
Микроорганизмы продуцируют ферменты бета-лактамазы, разрушающие бета-лактамное
кольцо.
Разработаны соединения, разрушающие эти ферменты - ингибиторы бета-лактамаз:
клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.
Спектр активности
1. Грамположительных кокки, не продуцирующие бета-лактамазу:
Стафилококки
Стрептококки
Пневмококки
2. Грамотрицательные кокки:
Менингококки
Гонококкии
3. Возбудители дифтерии, сифилиса
4. Многие анаэробы (исключая Bacteroides fragilis)
5. Спирохеты
Грамотрицательные бактерии мало чувствительны.
Грамположительные бактерии лишены наружной мембраны и
легче проницаемы для бета-лактамных антибиотиков.
Грамотрицательные микроорганизмы имеют сложно организованную наружную мембрану,
препятствующую проникновению антибиотика.
Пути введения
Парентерально (обычные или пролонгированные формы) или перорально
в зависимости от особенностей и тяжести течения.
Постоянно нарастает количество штаммов, резистентных к биосинтетическим пенициллинам.
Показания:
Тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма, менингит, сифилис, лептоспироз.
Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови
и практически не проходят через ГЭБ,
они не применяются для лечения тяжелых инфекций.
Бензилпенициллин
Натриевая или калиевая соли
Вводятся только парентерально (каждые 4 часа)
т.к. при приеме внутрь разрушаются в кислой среде желудка.
При применении калиевой соли – учитывать большое содержание ионизированного калия.
Применение
Препарат выбора при лечении инфекции, вызванной стрептококками
(концентрации бензилпенициллина, необходимые для лечения стрептококковой инфекции,
во много раз меньше, чем у полусинтетических препаратов и цефалоспоринов).
В случаях необходимости создания высокой концентрации в крови
(менингит, энтерококковый эндокардит) вводится только внутривенно.
Дозы свыше 30 млн ЕД в сутки вызывают судороги (токсические проявления со стороны ЦНС).