Введение
Интерес к иммунодефицитам возрос в последние годы в связи с большой важностью их в клиническом (им сопутствуют многочисленные патологические процессы) и теоретическом отношении.
Термином иммунодефициты обозначают нарушения нормального иммунологического статуса организма, которые обусловлены дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа. Они являются результатом нарушения функциональной активности клеток неспецифической иммунной системы (моноциты, макрофаги и нейтрофилы) и/или специфической иммунной системы (Т- и В-лимфоциты). Клинические проявления иммунодефицитов ассоциируются с увеличением частоты и тяжести инфекций. Инфекционные процессы у животных с иммунологической недостаточностью становятся хроническими и не поддаются традиционному лечению, или же непатогенные микроорганизмы могут стать причиной развития болезней.
Дефекты неспецифической иммунной системы ассоциированы с недостаточным разрушением бактерий и, как правило, связаны с повторяющимися кожными или с системными пиогенными инфекциями. Специфические иммунодефициты являются результатом дефектов в В- или/и в Т-клеточном звене иммунной системы. В зависимости от уровня нарушений и локализации дефектов различают преимущественно гуморальные, клеточные и комбинированные иммунодефициты. У животных с гуморальными иммунодефицитами обычно наблюдается повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям. Дефициты в клеточной иммунной системе являются результатом повторных или персистентных грибковых, вирусных и протозойных болезней. Различают первичные и вторичные иммунодефициты.
Под иммунологической недостаточностью первичного происхождения принято понимать генетически обусловленную неспособность организма продуцировать то или иное эффективное звено иммунного ответа. Первичные иммунодефициты называют также врожденными, поскольку они проявляются вскоре после рождения, имеют четко выраженный наследственный характер и, как правило, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее выраженные нарушения иммунной системы проявляются при первичных иммунодефицитах.
Вторичные иммунодефициты носят приобретенный характер и обусловлены воздействием на организм вирусов, бактерий, паразитов, нарушением обмена веществ. Они развиваются также под влиянием цитотоксических препаратов, ионизирующей радиации, вследствие нарушений в передаче материнских антител новорожденным животным.
При рассмотрении возможностей для развития иммунодефицита заслуживает внимание множество стадий, на которых может возникнуть дефект во время созревания и дифференциации элементов костного мозга, происходящих из плюрипотентных зародышевых клеток (Рис.1).
Обозначения на рис.1:
(1) - болезнь Чедиак-Хигаши; (2) - циклический гематопоэз у колли; (3) - парвовирусные инфекции; (4) - синдром гранулоцитопатии у собак; (5) - комбинированный иммунодефицит у арабских жеребят; (6) - Т-клеточный дефицит у черно-пестрого датского скота; (7) - гипоплазия тимуса у собак; (8) инфекция, вызываемая вирусом чумы собак; (9) - инфекция, вызываемая вирусом лейкемии кошек; (10)-демодекоз собак; (11) - агаммаглобулинемия лошадей; (12) - селективный lgA-дефицит; (13) - селективный lgM-дефицит; (14) - селективный lgG-дефицит; (15) - временная гипоглобулинемия; (16) - СЗ дефицит у британских спаниелей.
Существующая классификация иммунодефицитов отражает уровень наших знаний в этой области на сегодняшний день, она требует дальнейшего совершенствования с учетом накопления новых данных о генетических, биохимических и клеточных основах иммунного ответа.
Иммунная система - основные понятия
Иммунная система сформировалась в процессе эволюции позвоночных для защиты от инфекций, обеспечения индивидуальности и целостности организма, элиминации чужеродных агентов как экзогенной, так и эндогенной природы. Эти функции осуществляются специализированными клетками-лимфоцитами, макрофагами и их продуктами, многочисленными добавочными клетками, широко распространенными по организму с преимущественной локализацией в лимфоидных органах, включая костный мозг, тимус, лимфатические узлы, селезенку, пейеровы бляшки в стенке тонкого кишечника и др.
Основой понимания иммунной системы является концепция, что каждый из миллиардов лимфоцитов несет на своей поверхности антигенные рецепторы. Набор рецепторов предполагает возможность для индивидуального лимфоцита отвечать на любой антиген, в котором представлены соответствующие антигенные детерминанты. Антигенные рецепторы развиваются независимо от антигена как результат случайных последовательностей расположения генов.
Действие иммунных механизмов основано на реакциях двух типов: клеточного и гуморального. Это связано с наличием двух независимых популяций лимфоцитов: В-клеток, вырабатывающих антитела, и Т-клеток, осуществляющих реакции клеточного типа.
Иммунная система характеризуется прежде всего специфичностью ее реакций, спектром специфичности антител и лимфоцитов, а также существованием иммунологической памяти. Уже на ранних стадиях своего развития происходит супрессия В- и Т-клеток, несущих рецепторы для антигенных детерминант собственного организма (возникает состояние естественной иммунологической толерантности); в результате иммунная система в норме способна отвечать только на чужеродные антигены. Связывание чужеродного антигена с лимфоцитом вызывает иммунный ответ, направленный против этого антигена. При этом, некоторые из лимфоцитов пролиферируют и дифференцируются в клетки памяти, и при вторичном воздействии того же иммуногена иммунный ответ развивается быстрее и оказывается гораздо сильнее (вторичный иммунный ответ). Оптимальный иммунный ответ реализуется только при Т- и В-клеточной кооперации.
Лимфоциты являются ключевыми клетками иммунной системы, обеспечивающими основные реакции иммунитета. Они развиваются из плюрипотентных стволовых клеток костного мозга (у взрослых) и печени (у плода). Потомки стволовых клеток мигрируют из этих кроветворных тканей с током крови в центральные лимфоидные органы (тимус у млекопитающих и Фабрициева сумка у птиц), где они размножаются и дифференцируются в лимфоциты. В тимусе Т-лимфоциты окончательно созревают в функционально полноценную иммунокомпетентную клетку. Млекопитающие не имеют Фабрициевой сумки, и у них лимфоциты частично образуются из стволовых клеток в самих кроветворных тканях, а затем мигрируют в периферические лимфоидные ткани, где становятся В-лимфоцитами. Часть новообразованных лимфоцитов мигрирует в периферические лимфоидные ткани (лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные структуры кишечника), где они взаимодействуют с антигеном.
В-лимфоциты
В-лимфоциты - клеточные элементы иммунной системы, предназначенные для реализации гуморального иммунного ответа с образованием специфических антител.
АНТИТЕЛА
В процессе инфекции антитела к антигенам (обычно белковой природы) синтезируются В-лимфоцитами. В совокупности называемые иммуноглобулинами (Ig), антитела образуют один из основных классов белков в крови, составляя по весу примерно 20% суммарного белка плазмы. Антитела защищают позвоночных от инфекций, нейтрализуя вирусы или бактериальные токсины, мобилизуя комплемент, фагоциты и киллерные клетки.
Молекула иммуноглобулина имеет Y-образную форму и состоит из двух идентичных тяжелых (Н) цепей и двух идентичных легких (L) цепей. Части Н- и L-цепей образуют антиген-связывающие участки, вступающие в контакт с соответствующими детерминантами антигена. Существует пять классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD), имеющих различные Н-цепи. Участки Н-цепей формируют Fc-область, определяющую биологические свойства каждого класса иммуноглобулинов.
IgG - является основным классом иммуноглобулинов, находящихся в крови и синтезирующихся при вторичном иммунном ответе. В процессе инфекции Fc-область молекулы IgG связывается со специфическими рецепторами фагоцитов (макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты), способствуя эффективному поглощению и разрушению иммуногена, покрытого IgG-антителами, синтезированными в иммунном ответе. Кроме того, Fc-область IgG активирует комплемент путем связывания с первым компонентом системы комплемента, что в конечном итоге приводит к бактериолизису или цитолизу чужеродного микроорганизма.
IgM - является основным классом иммуноглобулинов, синтезируемых на ранних стадиях первичного иммунного ответа. Молекулы IgM наряду с молекулами IgD, встраиваясь в плазматическую мембрану в процессе превращения пре-В-клеток в В-лимфоциты, являются антиген-специфическими рецепторами. Хотя это свойство характерно для иммуноглобулинов всех классов, известно, что на поверхности большинства покоящихся В-клеток находятся главным образом IgM и IgD. Пентамеры IgM более эффективны в реакциях гемолиза, в лизисе бактерий, а также значительно эффективнее активируют комплемент по сравнению с IgG антителами.
IgA - является основным классом антител в секретах и играет решающую роль в иммунологической защите слизистых по отношению к вирусам. Помимо этого, IgA снижает адгезию бактерий и вирусов на поверхности эпителиальных клеток, а в комплексе с лизоцимом может активировать систему комплемента.
IgE-антитела ответственны за клинические проявления аллергических реакций и имеют важное значение в активизации механизмов защиты организма против паразитов. Иммуноглобулины этого класса связываются с тучными клетками и базофилами, присоединение к ним антигена приводит к секреции клетками гистамина или серотонина, способствуя расширению кровеносных сосудов и увеличению проницаемости их стенок. Предполагается, что IgE делают область воспаления более доступной для лейкоцитов, антител и компонентов комплемента.
Функция IgD-антител неизвестна; они обнаруживаются, главным образом, в виде антигенных рецепторов на цитоплазматической мембране некоторых В-лимфоцитов. Имеются сведения о направленности антител IgD к хронически присутствующим в крови антигенам.
Количество специфических антител к разнообразным антигенам можно определить с помощью различных иммунологических тестов. Однако, при вирусной инфекции только вируснейтрализующие антитела непосредственно обеспечивают иммунную защиту. Другие же антитела способствуют защите организма путем опсонизации и агглютинации вириона, участия в комплементарном и клеточном лизисе вирус-инфицированных клеток. Ингибиция вирусного синтеза антителами при их взаимодействии со специфическими антигенами на клеточной поверхности показана на главных моделях вирусных инфекций in vitro.
Несмотря на то, что роль антител при выздоровлении от первичных инфекций зачастую не определена, они несомненно обеспечивают защиту при повторном инфицировании этими или сходными по антигенной структуре микроорганизмами. Основным фактором при первичных вирусных инфекциях является иммунный ответ клеточного типа. Например, при персистентной вирусной инфекции даже с активной репликацией вируса, антитела часто обнаруживают в сыворотке крови, иногда в значительных количествах. Этих антител оказывается недостаточно для того, чтобы инфицированному организму освободиться от вируса, однако эти антитела играют решающую роль в распространении вируса и могут быть ключевым элементом в преобладании латентного периода при многих персистентных инфекциях.
КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ
Т-ЛИМФОЦИТЫ
Лимфоциты тимусного происхождения (Т) являются эффекторами иммунного ответа на воздействие различных вирусных, бактериальных, грибковых и других агентов. В этот процесс вовлечены по крайней мере 3 субпопуляции клеток:
- Т-клетки-хелперы (Тп), обеспечивающие развитие гуморального (синтез антител) и клеточного ответов, а также активацию макрофагов;
- цитотоксические Т-клетки (Те или CTL), участвующие в разрушении чужеродных или инфицированных клеток;
- Т-клетки-супрессоры (Ts), подавляющие иммунный ответ и отвечающие за иммуносупрессию, обусловленную микроорганизмами.
Главными регуляторами иммунного ответа являются Т-хелперы и Т-супрессоры. Многочисленные эксперименты с основными вирусами, патогенными для человека и животных, показали важную роль Т-клеток в выздоровлении организма.
К иммунным реакциям клеточного типа относятся:
- реакции клеточного типа на внутриклеточные микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибки);
- цитотоксическое действие лимфоцитов на трансплантированные клетки тканей и органов;
- разрушение опухолевых клеток активированными Т-лимфоцитами;
- ГЗТ аллергических реакций клеточного типа;
- реакции клеточного типа при аутоиммунных расстройствах.
Общим признаком для этих разнообразных реакций служит Т-лимфоцит в качестве клетки-эффектора, конечного продукта процесса дифференцировки.
Т-лимфоциты, как и В-клетки, несут на мембране антигенспецифические рецепторы, структура которых принципиально не отличается от иммуноглобулиновых рецепторов В-клеток. Антигенный рецептор Т-клеток представляет собой гетеродимер, в состав которого входят два основных гликопептида (ос- и р- цепи) с молекулярной массой 40-50 и 35-45 кД соответственно. Эти антигенные рецепторы обнаруживаются у 90% периферических Т-клеток и почти у всех тимоцитов. Существуют еще две полипептидные цепи (у- и 5-), формирующие уб-рецепторы и идентифицированные у Т-клеток лимфатических узлов, сосудов кожи и кишечника.
Важнейшей функцией Т-лимфоцитов является возможность CTL разрушать вирус-инфицированные клетки. Они не только удаляют пораженные клетки и вирусы, но и часто являются причиной иммунопатологических нарушений, протекающих с разрушением тканей организма. В этой связи, Ts и другие клетки-супрессоры обеспечивают важное содействие целостности организма, ограничивая такие разрушительные процессы.
Чужеродные антигены подвергаются воздействию Т-клеток только в тех случаях, когда они экспрессируются на поверхности клеток и ассоциируются с мембранными гликопротеинами, которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости (МНС). Как и в реакциях гуморального типа, в индукции клеточного иммунного ответа важную роль играют макрофаги.
МОНОЦИТЫ / МАКРОФАГИ
Моноциты крови и тканевые макрофаги занимают центральное место в защите организма от вирусных, бактериальных и опухолевых болезней. Они являются доминирующими клетками мононуклеарной фагоцитарной системы, выполняют несколько функций в иммунитете, первыми встречают чужеродные частицы и чаще всего являются первыми клетками, взаимодействующими с микроорганизмами в момент их внедрения в организм. При этом, патоген переваривается и разрушается макрофагами, или же он размножается и переносится в другие клетки и ткани. В зависимости от формы развития инфекции, вирусные антигенные комплексы могут быть представлены на поверхности макрофагов (как дополнительные клетки), которые являются инструментом взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, обеспечивающим иммунный ответ против вируса.
Особое значение для иммунной системы имеет синтез макрофагами интерлейкина-1 (IL-1) и дополнительных растворимых факторов, которые могут подключать и активировать другие клетки, в частности, покоящиеся Т-клетки. Наиболее интересными из известных факторов макрофагов являются а-интерферон и фактор некроза опухолей. Через синтез ос-интерферона макрофаги регулируют резистентность организма к вирусной инфекции.
Таким образом, макрофаги могут быть эффекторными клетками, антигенпредставляющими клетками (для Т- и В-) и хелперными клетками. Кроме того, макрофаги являются неспецифическими супрессорными клетками, регулирующими разнообразие функций лимфоцитов. Существенную роль в резистентности, осуществляемой макрофагами, играет синтез этими клетками колониестимулирующих факторов (G-CSF, GM-CSF) миело- и моноцитопоэза костного мозга.
АНТИТЕЛО-ЗАВИСИМАЯ КЛЕТОЧНАЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ (ADCC)
ADCC является комбинацией гуморального и клеточного иммунитета. Она предполагает присутствие клеток-эффекторов и антител IgG-класса в качестве лиганда между эффектором и клеткой-мишенью. Этот ответ может быть выполнен несколькими типами клеток, включая моноциты, нейтрофилы и эозинофилы. Сравнительная значимость этих клеток как эффекторов ADCC в иммунопатогенезе заболеваний зависит от патогена и антительного ответа на этот патоген. Классически, уничтожение осуществляют клетки LGL-популяции (К-клетки), которые имеются в виду, когда речь идет о ADCC. Родство между К- и NK-клетками не установлено.
Исследования in vitro показали, что К-клетки могут разрушать вирус-инфицированные клетки в присутствии специфических антител.
Этот процесс значительно более эффективен чем цитолиз, связанный с комплементом.
КОМПЛЕМЕНТ
Комплемент представляет собой сложную систему из 11 сывороточных белков, активность которых регулируется большим количеством факторов и является основой защитных сил организма. Комплемент является важным элементом системы резистентности, а также эффективным звеном гуморального иммунитета за счет своих литических и опсонических компонентов. Существует прямая функциональная связь между системой комплемента и фагоцитарной системой, поскольку прямое или опосредованное через антитела связывание компонентов комплемента является необходимым условием фагоцитоза.
Комплемент совместно с цитотоксическими клетками вовлекается в лизис вирусных частиц или в лизис вирус-инфицированных клеток также как вирус-нейтрализация. Это действие может быть обусловлено активацией комплемента по классическому пути, "запускающейся" связыванием специфических антител с антигенами-мишенями. Оболочечные вирусы и клетки, инфицированные этими вирусами, могут также активировать альтернативный путь комплемента. Это может происходить за счет лизиса вирионов или инфицированных клеток до начала выработки антител к вирусам.
Кроме того, СЗЬ компонент комплемента может участвовать в разрушении вирусных частиц и в отсутствие антител.
Микроорганизмы, несущие на своей поверхности ковалентно связанный активированный СЗЬ, легко поглощаются и разрушаются фагоцитами.
Кроме того, активация комплемента является доминирующим компонентом реакции воспаления, что приводит к накоплению лейкоцитов в местах репликации вируса и выраженному воздействию на фагоциты, обмен веществ и свертываемость крови.
ИНТЕРЛЕЙКИНЫ
Растворимые вещества, которые способствуют взаимодействию между лейкоцитами, носят название интерлейкинов (IL). Особенно интенсивный синтез интерлейкинов отмечают при Т-клеточной стимуляции. IL-1 секретируется макрофагами и другими клетками и активизирует покоящиеся Т-лимфоциты. Эту же функцию осуществляет и выделяемый Th интерлейкин-2, который стимулирует рост Т-клеток и участвует в антивирусном и антиопухолевом иммунитете.
Установлено, что распространение клонов Тс-клеток напрямую зависит от IL-2, действие которого обусловлено связыванием его на поверхности активированных Т-клеток и стимуляцией их пролиферации.
Кроме того, IL-1 активирует синтез белков острой фазы печени и является пирогенным, что также оказывает влияние на патогены (в частности, на репликацию вируса) за счет высокой температуры тела. Дополнительные факторы, такие как IL-3- IL-6, входят в перечень веществ, участвующих в регулировании роста и дифференциации лейкоцитов.
ИНТЕРФЕРОНЫ
Интерферон (IFN) был впервые описан в 1957 году Isaacs and Lindenmann как антивирусное вещество, секретируемое многими типами клеток в ответ на вирусную инфекцию. Его действие непосредственно направлено на репликацию вируса, в основном на его транспортный уровень. Известны 3 класса интерферонов:
- лейкоцитарный (IFNa), секретируемый при ответе на вирусные и бактериальные агенты;
- фибробластный (IFNp), секретируемый в процессе вирусной инфекции другими типами клеток;
- иммунный (IFNy), секретируемый Т-лимфоцитами в ответ на антигенную или митогенную стимуляцию.
Интерфероны обладают не только прямой антивирусной активностью, но также и иммуномодуляторной активностью. Они могут стимулировать или подавлять антивирусные функции Т-лимфоцитов, макрофагов, МК-клеток в зависимости от времени, дозы и других факторов. Они секретируются лейкоцитами и другими клетками организма, участвуя в его иммунной защите.
Первичные иммунодефициты
Первичные иммунодефициты возникают в результате лежащих в их основе дефектов Т- или В-клеток, а также нейтрофилов, влияющих на их абсолютное число и функциональную активность в защитной системе организма (Табл.1). Первая форма врожденного иммунодефицита была обнаружена Брутоном в 1952 г. у 8-летнего мальчика, при электрофоретическом анализе у которого не были выявлены гамма-глобулины. Этот иммунодефицит вошел в литературу под названием агаммаглобулинемии брутоновского типа, который характеризуется неспособностью организма вырабатывать иммуноглобулины. С этого времени началось изучение иммунодефицитов. Одной из основных причин ранней смертности животных с состоянием иммунодефицита является возникновение инфекций.
Одним из наиболее очевидных и хорошо изученных первичных иммунодефицитов в ветеринарии является тяжелый, со смертельным исходомкомбинированный иммунодефицит арабских жеребят (КПП), впервые описанный Периманом с сотр. в 1973 г. КИД наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется полным отсутствием зрелых Т- и В-лимфоцитов. Около 26% взрослых арабских лошадей несут летальный ген КИД и около 3% арабских новорожденных жеребят погибают от болезни прежде, чем достигнут возраста 5 месяцев. Патогенез болезни полностью не изучен, предполагается, что нарушение пуринового обмена играет ключевую роль в ее развитии. У человека установлена корреляция между комбинированным иммунодефицитом "швейцарского типа" и дефектом в пуриновом обмене. В отсутствие ферментов аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы нарушается метаболизм аденозина с накоплением АТФ в тканях до уровня, токсичного для лимфоцитов. Блокада в пуриновом метаболизме вызывает развитие дефекта в созревании Т- и В-лимфоцитов, обусловливая лимфоидную гипоплазию тимуса, селезенки, лимфатических узлов, агаммаглобулинемию и лимфопению. При этом уровень нейтрофилов, моноцитов и комплемента остается в норме.
Таблица 1. Первичные иммунодефициты у животных
| Наименование болезни | Виды животных | Дефект клеток | Клиническая иммунология | Дефект |
| Комбинированный иммунодефицит | Арабские жеребята, Аппалуза- амер.пор. лошадей | Т-и В-лимфоциты | гипоплазия тимуса, панлимфоидная гипоплазия, лимфопения, пангипогло- булинемия | отсутствие Т- и В- лимфоцитов |
| Сцепленный с X- хромосомой комбинированный иммунодефицит | Собаки (Бассетхаунд) | Т-и В-лимфоциты | дисплазия тимуса, лимфоидная гипоплазия, селективная гипоглобулинемия (IgG, IgA) | нарушение созревания и дифференциации Т- и В-лимфоцитов |
| Агаммаглобулинемия | Лошади | В-лимфоциты | лимфоидная гипоплазия, агаммаглобулинемия | отсутствие В-лимфоцитов |
| Дефицит IgА | Собаки (Бигль, Немецкий шефферд, Шар-пеи) | В-лимфоциты | снижение уровня IgA | отсутствие IgA- секретирующих клеток |
| Дефицит IgM | Арабские лошади, собаки (Доберман-Пинчер) | В-лимфоциты | снижение уровня IgM | |
| Дефицит IgG | Красный Датский скот | В-лимфоциты | снижение уровня IgG | |
| Временная гипогамма глобулинемия | Овцы, Арабские лошади | В-лимфоциты | снижение уровня IgG | Замедленный синтез IgG |
| Детальны и признак А-46 | Черно-пестрый датский скот, Голштинская порода кр.рог. ск. | Т-лимфоциты | гипоплазия тимуса, лимфоидная гипоплазия | отсутствие Т- лимфоцитов |
| Летальный акро- дерматит | Собаки (Бультерьер) | Т-лимфоциты | Гипоплазия тимуса, лимфоидная гипоплазия | отсутствие Т- лимфоцитов |
| Гипоплазия тимуса | Собаки- Веймаранер | Т-лимфоциты | Гипоплазия тимуса | отсутствие Т- лимфоцитов |
| Чедиак- Хигаши | Крупный рогатый скот, Персидские кошки, норки, лисицы, киты | нейтрофилы | аномальные гранулы в гранулоцитах | аномальное слияние цитоплазматических гранул |
| Циклический гематопоэз серебристо-серых Колли | Собаки (Колли) | нейтрофилы | Циклическая нейтропения | Задержка созревания стволовых клеток |
| Аномалия Pelger - Huet | Собаки, Кошки | нейтрофилы | "псевдо"- сдвиг влево | дефект созревания ядра |
| Нейтропения новорожденных | Все виды | нейтрофилы | Нейтропения, пониженный хемотаксис и фагоцитоз | |
| Дефицит комплемента | Собаки (Британские спаниели) | комплемент | низкое содержание или отсутствие | дефицит C3 |
КИД у арабских жеребят диагностируется на основании обнаружения у клинически нормальных жеребят резко выраженной лимфопении, при нормальном количестве лейкоцитов и отсутствия IgM в радиальной иммунодиффузии (РИД) в пробах крови до приема молозива. В норме жеребята рождаются без IgG, однако их сыворотка содержит небольшое количество IgM (0,08-0,2 мг/мл). При получении молозива в сыворотке крови жеребят обнаруживаются иммуноглобулины всех классов. Учитывая, что период полураспада IgM составляет в среднем 6 дней, колостральный IgM исчезает в течение нескольких дней после рождения. У нормальных жеребят после этого срока обнаруживаются иммуноглобулины этого класса, в то время как у жеребят с КИД IgM в сыворотке крови не обнаруживается. Содержание IgG в сыворотке крови жеребят с КИД не отличается от такового у нормальных жеребят. Внутрикожный тест на введение 50 мкг ФГА позволяет диагностировать КИД по отсутствию реакции Т-клеток на введение митогена. Кроме того, у жеребят с КИД не проявляется клеточный и гуморальный иммунный ответ на введение эритроцитов барана.
Клинический диагноз на КИД основывается на том, что в возрасте от 1 до 4 месяцев у жеребят наблюдаются периодически возникающие инфекции, лимфопения, гипогамма-глобулинемия и отсутствие в крови IgM. На этой стадии болезни у животных отмечается глубокая лимфоидная гипоплазия селезенки, лимфатических узлов и тимуса. Диагноз на КИД может быть установлен при обнаружении двух из трех следующих критериев:
- очень низкое количество или полное отсутствие лимфоцитов;
- выраженная гипоплазия первичных или вторичных лимфоидных органов;
- отсутствие IgM в сыворотке крови.
После исчезновения колострального иммунитета у животных периодически развивается широкий спектр бактериальных инфекций.
Гибель жеребят наступает в 4-6-месячном возрасте обычно по причине вторичных инфекций, вызываемых аденовирусом, Pneumocystis carinii, различными видами криптоспоридий и Rhodococcus equi. При вскрытии обнаруживается гипоплазия всех лимфоидных органов. Тимус и лимфатические узлы уменьшены и трудно идентифицируются макроскопически, на срезе селезенки отсутствуют видимые белые корпускулы. Микроскопически тимус состоит из эпителиальных клеток и телец Гассаля, погруженных в остатки жировой ткани, при отсутствии лимфоцитов. В лимфатических узлах отсутствуют дифференциация корковой и мозговой тканей, фолликулы и зародышевые центры. Селезенка не содержит зародышевых центров, периартериальные оболочки лишены лимфоцитов. Кроме того, строма, поддерживающая в норме лимфоидные фолликулы, отсутствует, что является важным диагностическим признаком в дифференциации лимфоидной гипоплазии при КИД от других форм лимфоидной атрофии, имеющей место при вторичных иммунодефицитах.
Никакие средства не оказывают эффективного лечения КИД, нет и тестов, которые позволяли бы выявлять взрослых животных, являющихся носителями гена КИД. Поэтому профилактика этого иммунодефицита направлена на то, чтобы исключить из воспроизводства особей, в потомстве которых рождаются жеребята с КИД.
Сцепленным с Х- хромосомой комбинированный иммунодефицит - у собак породы Бассет-хаунд характеризуется дефектом Т- и В-клеток. У собак с этой формой иммунодефицита в возрасте от 3 до 6 месяцев периодически возникают инфекции, появление которых коррелирует со снижением материнского иммунитета. С помощью лабораторных тестов, относящихся к оценке Т-клеток, обнаруживается отсутствие гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), низкий уровень Т-клеток в крови и выраженное снижение реакции бласттрансформации на ФГА и наличие циркулирующих бластоподобных предшественников Т-клеток. Низкий уровень или отсутствие IgG и IgA, отсутствие специфических антител характеризуют дефицит В-клеток. При этом, концентрация IgM вариабельна. На вскрытии у павших собак отмечается дисплазия тимуса и глубокая гипоплазия других лимфоидных органов. В сравнении с КИД арабских жеребят, у которых отсутствуют Т-и В-лимфоциты, у Бассет-хаундов отмечается дефект в дифференциации и/или созревании Т- и В-клеток. При этом, В-клетки функционально способны продуцировать IgM, но не способны переключаться на синтез IgG и IgA. Это переключение зависит от созревания и функциональной активности Т-хелперов, которая у этих пациентов нарушена. Поэтому, первичный дефект, основанный на нарушении созревания Т-клеток, вторично вызывает отрицательное влияние на В-клеточную дифференциацию.
Агаммаглобулинемия лошадей - второй более дискретный пример глубокого первичного иммунодефицита. Пациенты с этим расстройством имеют нормальное количество Т-клеток, но у них полностью отсутствуют В-лимфоциты. Все три лошади, у которых была диагностирована эта форма иммунодефицита, являлись жеребцами, что позволяет предполагать, что этот дефицит имеет сходство со сцепленным с Х-хромосомой заболеванием у мальчиков (болезнь Брутона).
Исследования показали, что у всех трех пораженных лошадей отсутствовали В-клетки, все субклассы Ig при нормальном количестве Т-клеток. Несмотря на то, что животные были нормальными при рождении и в течение всего раннего периода жизни, все три пациента пали в возрасте 18 мес. На вскрытии отмечено отсутствие первичных лимфо-идных фолликулов и зародышевых центров в лимфоузлах и селезенке. Ткани лишены плазматических клеток. Другие поражения связаны с перемежающимися инфекциями, которые возникают вследствие дисфункции гуморального звена иммунной системы.
Селективные дефициты иммуноглобулинов - связаны с дефектами В-клеток, которые продуцируют IgG, IgM, IgA. Селективные дефициты обусловливают предрасположенность пациентов к инфекциям, которые и вызывают их преждевременную гибель.
Селективный IgA-дефцит - был впервые описан Фелсбургом с сотр. в 1985 г. Под наблюдением находилась колония собак породы Бигль, у которых регистрировали повторяющиеся отиты, дерматиты и респираторные болезни. Селективный IgA-дефицит также отмечен у клинически нормальных Шар-пеев и Немецких шефердов. IgA играет важную роль в защите слизистых поверхностей (респираторного и желудочно- кишечного тракта), он инги-бирует адгезию и колонизацию вирусов и бактерий, ограничивая абсорбцию патогенов из желудочно-кишечного тракта. Поэтому дефицит IgA у животных предрасполагает к возникновению бактериальных и вирусных инфекций.
Результаты изучения патогенеза селективного дефицита IgA выдвигают на первый план дефект в превращении В-клеток в IgA- секретирующие плазматические клетки. Эта блокада на конечной стадии дифференциации поражает все В-клетки, генетически запрограммированные продуцировать IgA, в результате чего антитела этого класса не обнаруживаются в крови и тканях. Дисбаланс Т-хелперов и Т-супрессоров является единственным возможным объяснением этого дефекта дифференциации.
Клинически диагноз ставится на основании чрезвычайно низкого содержания или полного отсутствия IgA в сыворотке. При этом уровень IgG и IgM остается нормальным. Некоторые собаки имеют положительные результаты на ревматоидный фактор. Значение этого наблюдения непонятно, однако следует иметь в виду, что IgA-дефицит у человека ассоциируется с системной волчанкой, ревматоидным артритом и лимфоцитарным тиреоидитом.
Селективный IgA-дефицит в ветеринарии редко диагностируется, поскольку РИД не всегда используется в оценке уровня иммуноглобулинов у хронически инфицированных пациентов. Поэтому, нормальный общий уровень сывороточных иммуноглобулинов маскирует наличие селективного дефицита их отдельных классов. Немецкие шеферды в норме имеют низкий уровень IgA в крови, что может обусловливать возникновение частых случаев энтеритов у собак этой породы.
У Шар-пеев также отмечается высокая степень IgA-дефицита, при этом животные страдают болезнями с поражением респираторного тракта. При исследовании уровня иммуноглобулинов у больных животных отмечается низкое содержание IgA. У собак этой породы наблюдается высокая степень проявления дерматитов, стафилококковых фолликулитов и демодекоза.
Селективный IgM-дефицит - установлен у лошадей Арабской породы и ассоциируется с плохим ростом животных и с периодически повторяющимися инфекциями с поражением респираторного тракта. Клинические признаки развиваются в месячном возрасте. При этом поражаются как самцы так и самки, гибель наступает в возрасте от 4 до 24 месяцев. Соотношение Т- и В-клеток в крови у животных с этим дефицитом нормальное, однако отсутствуют IgM или их количество составляет 10% от нормального уровня. Подобный синдром, характерный для IgM-дефицита, также установлен у собак породы Доберман-пинчер. Диагноз основывается на отсутствии IgM в сыворотке крови при количественном его определении в РИД. Уровень IgG и IgA при этом в норме.
Селективный IgG- дефицит - описан в виде дефицита IgG2 у красного датского скота. Клинически животные с этим иммунодефицитом имеют повышенную чувствительность к пиогенным инфекциям, гангренозным маститам, бронхопневмониям и перитонитам. Способ наследования IgG-дефицита не установлен, нет данных по патогенезу и дефектам клеток при его возникновении.
Временная гипогаммаглобулинемия - (IgG2-дефицит у ягнят, IgG(Т)-дефицит у жеребят Арабской породы) в отличие от персистентной гипогаммаглобулинемии, при которой отсутствуют В-лимфоциты, характеризуется низким уровнем иммуноглобулинов в сыворотке крови только в первые несколько месяцев жизни. Количество В-лимфоцитов у животных с этим дефицитом нормальное, однако нарушен синтез иммуноглобулинов. В связи с этим, временная гипогаммаглобулинемия должна учитываться при дифференциальной диагностике первичных иммунодефицитов В-клеточного происхождения.
Пораженные пациенты имеют низкий уровень иммуноглобулинов в крови в возрасте до 2-х месяцев, когда происходит снижение уровня пассивно приобретенных материнских антител. Способность продуцировать собственные иммуноглобулины у этих животных проявляется только в возрасте 4-5 месяцев. В период временной гипогаммаглобулинемии у пациентов повышается чувствительность к оппортунистическим и перемежающимся вирусным и бактериальным инфекциям. Животные, которые выживают к 6-месячному возрасту, имеют хороший прогноз для нормального развития.
Т- клеточный дефицит - (летальный признак А-46 у черно-пестрого датского скота, летальный акродерматит у собак породы Бультерьер и гипоплазия тимуса у собак породы Веймаранер). В отличие от первичных иммунодефици-тов, связанных с дефектом В-клеток, эти три заболевания в ветеринарии связаны с изменениями количества и функциональной активности Т-клеток.