ОФС или ФС42-00001-00.
ОФС или ФС — наименование категории СКЛС;
42 — индекс, присвоенныйМЗ РФдля обозначениядокументов по
стандартизации;
00001 — регистрационный номер документа;
0
— две последние цифры года утверждения документа (00 — 2000 г., 01
— 2001 г.).
ФСП-42-0001-00001-00.
В ФСП добавляются цифры:
1
— четырехразрядный код предприятия, указываемый после ФСП-42. Он
присваивается предприятию-производителю при подаче первой ФСП.
Регистрационный номер указывается в порядке последовательной
нумерации, начиная с 0001.
СКЛСдолжны систематически пересматриваться с учетом новых
достижений медицинской, фармацевтической и другихнаук, а также
требований Международной, Европейской и других зарубежных
фармакопей (США, Великобритания, Франция, Германия). Изменения в
СКЛС производятся в тех случаях, когда повышение научного и
технологического уровня позволяет улучшить качество ЛС или уточнить
показатели его качества. Вносимые изменения не должны повлечь за
собойухудшение качества ЛС.
Роль НД в повышении качества ЛС
Стандартизация осуществляется уже на стадии доклинических испытаний
и является важным этапом в создании новых ЛВ. Она гарантирует
доброкачественность испытуемого фармакологического средства, так
как обусловливает требования ко всем параметрам его качества. Это
имеет важное значение, так как любое изменение физических и
химических свойств может привести к изменению его
фармакологического действия.
Результаты доклинической стандартизации включаются в НД.
Обязательные требования, предъявляемые к разработчикам по
составлению НД, изложены в «Методических указаниях по представлению
в Фармакологический комитет проектов ФС на фармакологические
средства перед клиническими испытаниями». После проведения
клинических испытаний осуществляется окончательная доработка
проекта ФС, который затем представляется на экспертизу и подготовку
к утверждению в Фармакопейный государственный комитет МЗ РФ.
Качество ЛС находится в зависимости от уровня требований,
заложенных в соответствующие ФС. (ФСП), и от точности,
чувствительности и специфичности используемых методов анализа.
Вновь утверждаемая в последние годы НД содержит требования более
широкого круга испытаний ЛС, что имеет важное значение для их
стандартизации и соответственно улучшения качества в процессе
изготовления. Дальнейшее совершенствование стандартизации требует
планомерного и систематического изучения всего комплекса информации
о физических и химических свойствах Л В и их изменениях на всех
этапах разработки, получения, хранения и применения. Указанная
информация нужна для разработки и отбора необходимых способов
испытаний и контроля различных параметров, характеризующих качество
ЛВ. Особенно важна оценка ЛВ, имеющих сложную химическую структуру,
так как их фармакологическая активность зависит от наличия в
молекуле различных функциональных групп. Количественная оценка по
одному из свойств или элементов химической структуры может дать
неверное заключение о качестве. Кроме того, эти вещества имеют
тенденцию к образованию различных продуктов разложения при
хранении, в том числе изомеров, полиморфных форм и др., причем
появляющиеся продукты деструкции нередко токсичны для организма
человека. Нежелательные побочные явления могут вызвать и так
называемые «неактивные ингредиенты» (наполнители, вспомогательные
вещества). Поэтому наряду с определением количественного содержания
необходим тщательный контроль чистоты ЛВ.
Перспективы развития стандартизации ЛС тесно связаны с их
специфическими особенностями. Происходит непрерывное изменение
номенклатуры как за счет ее расширения в результате синтеза новых
эффективных Л В в известных фармакологических группах, так и за
счет расширения области применения известных ЛП по новым
терапевтическим показателям. Вот почему так необходимо создание
новых и совершенствование существующих Государственных стандартов
на составление НД для ЛС.
Объективная оценка качества ЛС зависит не только от достоинств
самих методов анализа. Необходимо также, чтобы применение этих
методов в различных лабораториях позволяло получать идентичные
результаты. Иначе говоря, необходима стандартизация способов оценки
качества ЛС, т.е. их валидация. Точное соблюдение приведенных в ФС
(ФСП) одних и тех же условий при осуществлении контроля качества Л
С достигается стандартизацией способов приготовления растворов
реактивов, используемых в анализе, достаточной степенью чистоты
растворителей, соблюдением температурного режима, необходимого
значения рН среды и других условий.
Очень важны стандартизация приборов, используемых в
фармацевтическом анализе, строгое соблюдение идентичных условий при
измерениях и расчетах физических и физико-химических констант,
построении калибровочных графиков и тл.
Стандартизация должна рассматриваться в динамике, т.е. как
осуществление систематического повышения требований « качеству ЛС,
совершенствование существующих и разработка новых методов анализа
для включения их в ФС (ФСП), а затемв ГФ.
Государственная фармакопея
Государственная фармакопея (ГФ) — сборник обязательных
общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество
ЛВ. Она основана на принципах отечественного здравоохранения и
отражает современные достижения з области фармации, медицины, химии
и других смежных наук. Ее требования, предъявляемые к ЛС, являются
обязательных» для всех предприятий и учреждений, которые
изготавливают, хранят, контролируют качество и применяют ЛС
(независимо от форм собственности и ведомственной
подчиненности).
История создания первых русских фармакопей начинается со второй
половины XVIII в. В 1765 г. впервые в России издана Военная
фармакопея, а в 1778 г. — первая официальная русская
Государственная фармакопея. Последняя содержала описание 770 ЛП
минерального, растительного и животного происхождения, а также
многокомпонентных ЛОВР98 г, вышла в свет вторая Государственная
русская фармакопея, изданная, как и первая, на латинском языке (пе-
зезелена на русский язык в 1802 г.).
После 1798 г. в России издавались Военные фармакопеи (1808, 1812,
1818, 1840 гг.), Морская фармакопея (1864 г.), Фармакопеи для
бедных (1807, 1829, 1845, 1860 гг.) и Придворные фармакопеи (1825,
1872, 1874 гг.).
Каждая из фармакопей являлась отражением уровня развития
фармацевтического анализа. В первой и второй русских фармакопеях
рекомендовались главным образом органолептические методы
исследования (определение цвета, запаха, вкуса) и приводилось
описание важнейших свойств ЛС.
Выход в свет в 1866 г. нового издания Российской фармакопеи явился
исторической вехой в развитии отечественной фармации. Эта
фармакопея включала 906 статей, в которых описаны минеральные
вещества, алкалоиды, гликозиды, растительное сырье, готовые
лекарственные средства. Особенностью новой фармакопеи было
включение в нее наряду с ор- ганолептическими химических методов
контроля лекарств. В фармакопее 1866 г. приведен список
сильнодействующих средств, указаны правила их хранения.
Фармакопея 1866 г. стала I изданием Российской фармакопеи. Затем
вышли в свет 11, 111, IV, V, VI издания соответственно в 1871,
1880, 1891, 1902 и 1910 гг.
Первое издание советской фармакопеи, названное VII изданием
Государственной фармакопеи СССР (ГФ VII), было введено в действие в
июле 1926 г. Эта фармакопея отличалась от предыдущих изданий
повышенным научным уровнем, стремлением к возможной замене ЛВ,
изготавливаемых из импортируемого сырья, на ЛС отечественного
производства. В ГФ VII было включено 116 статей на новые ЛС и
исключено 112 статей. Существенные изменения были внесены в
требования к контролю качества ЛС. Был предусмотрен взамен
органолептического контроля ряд новых методов химической и
биологической стандартизации ЛС, включено 30 общих статей в виде
приложений, даны описания некоторых общих реакций, применяемых для
определения качества ЛС, и т.д. Таким образом, в ГФ VII
первостепенное внимание было уделено совершенствованию контроля
качества ЛС. Этот принцип нашел свое дальнейшее развитие в
последующих изданиях фармакопеи.
В 1949 г. вышло в свет VIII издание, а в октябре 1961 г. — IX
издание Государственной фармакопеи СССР. X издание Государственной
фармакопеи (ГФ X) введено в действие с 1 июля 1969 г. Оно отразило
новые успехи отечественной фармацевтической и медицинской науки и
промышленности.
Принципиальным отличием ГФ IX и ГФ X является переход на новую
международную терминологию ЛВ, а также существенное обновление (на
30%) ее номенклатуры. В ГФ X значительно повышены требования к
качеству Л С, расширена область применения физико-химических
методов.
После выхода в свет ГФ X произошло существенное изменение
номенклатуры ЛС, повысились требования к их качеству, разработаны
новые высокоэффективные способы фармакопейного анализа. Число
исключенных из номенклатуры устаревших, малоэффективных,
недостаточно безвредных ЛС составило около 1000 наименований. Все
это потребовало от Фармакопейного комитета внесения соответствующих
дополнений и изменений в НД, создания новых ФС.
Начиная с 1971 г. МЗ СССР на каждое новое ЛВ и ЛФ, разрешенную к
применению, утверждает ФС или ВФС, а на общие методы анализа —
общие фармакопейные статьи (ОФС). Все они имеют одинаковую
юридическую силу и законодательный характер наряду с ГФ X.
Проведенная работа представляла собой подготовительный этап к
выпуску нового, XI, издания ГФ.
В настоящее время вышли в свет вып. 1 и 2 ГФ XI. Вып. 1 приказом по
МЗ СССР введен в действие с 1 января 1988 г. С этого времени
потеряла силу вся ранее действующая НД, в том числе соответствующие
статьи ГФ X, замененные на статьи вып. 1 ГФ XI.Остальные материалы,
содержащиеся в ГФ X(с учетом вносимых в них в установленном порядке
изменений), сохраняют силу до выхода в свет соответствующих
выпусков и статей ГФ XI.
Вып. 1 ГФ XI включает 54 общие статьи на физические,
физико-химические, химические методы анализа и методы анализа
лекарственного растительного сырья. Во «Введении» к выпуску указаны
все изменения, которые внесены в общие фармакопейные статьи, по
сравнению с ГФ X. Имеются разделы, содержащие правила пользования
фармакопейными статьями, единицы измерения и сокращения, принятые в
ГФ XI. Впервые дополнительно введено 10 статей и разделов на такие
методы анализа, как газовая хроматография, высокоэффективная
жидкостная хроматография, метод определения степени белизны
порошкообразных лекарственных средств, метод фазовой растворимости,
ЯМР-спектроскопия, радиоактивность, электрофорез, эмиссионная и
атомно-абсорбционная пламенная спектрометрия, люминесцентная
микроскопия и определение примесей химических элементов в
радиофармацевтических препаратах. Большинство остальных статей на
общие методы анализа дополнены или подвергнуты переработке в
соответствии с современными достижениями в области
фармацевтического анализа.
В 1990 г вышел в свет вып. 2 ГФХ1, содержащий два раздела: «Общие
методы анализа» и «Лекарственное растительное сырье» (ЛРС). Первый
раздел включает описание отбора проб, определения золы,
измельченности порошков, процесса стерилизации, активности
ферментных препаратов, белка в ферментных препаратах, цинка в
препаратах инсулина, консервантов в гормональных препаратах,
методов количественного определения витаминов в Л Ф, а также статьи
на стандартные образцы, титрованные растворы, индикаторы, реактивы
и на методы биологического и микробиологического контроля ЛС.
Требования, предъявляемые к титрованным растворам, индикаторам и
реактивам, указанные в вып. 2 ГФ XI, уточнены по сравнению с вып.
1. Поэтому при пользовании частными статьями необходимо
руководствоваться требованиями вып. 2 ГФ XI. Здесь же приведены
общие статьи на лекарственные формы. Всего в раздел «Общие методы
анализа» включено 40 статей, из них шесть — впервые, а остальные
переработаны и дополнены с учетом современного развития
фармацевтического анализа.
Во второй раздел вып. 2 ГФ XI включены 83 частные статьи на ЛРС.
Отобраны те его виды, которые используются в медицинской
промышленности в качестве исходного сырья для получения ЛС, а также
в аптеках для приготовления настоев и отваров. Расширена по
сравнению с ГФ X номенклатура лекарственных растений, разрешенных к
применению в медицине. Во многие статьи впервые включены методики
идентификации и количественного определения содержащихся в ЛРС
действующих веществ. Это позволяет дать объективную оценку их
качества.
После введения в действие вып. 1 и 2 ГФ XI Фармакопейным комитетом
проводится систематическая работа по пересмотру ФС на JIC,
выпускаемые в РФ. При этом в них вносятся изменения, направленные
на повышение доброкачественности ЛВ, на использование более
объективных методов анализа, В частности, расширяется применение
УФ- и ИК-спек- трофотометрии для установления подлинности, ТСХ, ГЖХ
и ВЭЖХ для испытаний на чистоту. Вводятся более узкие интервалы
температуры плавления, уточняется растворимость ЛВ или вводятся
новые растворители в раздел «Растворимость». Определение
кислотности и щелочности растворов заменяется более объективным
параметром — установлением рН. Более жесткие критерии применены для
установления потери в массе при высушивании, определения сульфатной
золык тяжелых металлов, контроля прозрачности и цветности
растворов. Снижаются допустимые уровни содержания различных
примесей. Для ряда ЛВ корректируются процентное содержание
действующего вещества, сроки годности.
Все указанные изменения предварительно обосновываются глубокими
исследованиями, проводимыми в НИИСКЛС и адугих
научно-исследовательских институтах и учебных фармацевтических
вузах. Разработанные и утвержденные новые ОФС и ФС являются основой
создания ГФ XII.
Международная фармакопея
Идея создания Международной фармакопеи вызвана необходимостью
унификации номенклатуры и требований к качеству ЛС во всех странах
мира. Первые попытки реализации этой идеи относятся к концу XIX —
началу XX вв. Они завершились ратификацией в 1906 г. в Брюсселе 19
государствами соглашения «О единообразном приготовлении
сильнодействующих лекарственных средств». Второе международное
соглашение, ратифицировано там же в 1929 г. Оно включало 41 статью,
содержало описание 77 ЛВ и их комбинаций. Это соглашение касалось
главным образом общих принципов получения галеновых препаратов,
номенклатуры ЛС и их высших доз.
Международные соглашения явились основой создания международной
фармакопеи, национальных и региональных фармакопей. Всемирная
организация здравоохранения при ООН образовала в 1947 г. Комитет
экспертов и Секцию унификации фармакопеи. Итогом ее работы было
создание в 1951 г. первого тома Международной фармакопеи, который
включает 218 статей и 43 приложения. В 1955 г. вышел в свет второй
том первого издания (217 статей, 26 приложений), а в 1959 г. —
дополнение к первому изданию. В 1967 г. издано на английском языке,
а в 1969 Г. — в русском переводе второе издание Международной
фармакопеи, которое имеет подзаголовок «Спецификации для контроля
качества фармацевтических препаратов». Это издание включает 555
статей и 69 приложений. Исключение из первого издания 116 статей и
включение 163 статей явилось свидетельством прогресса фармации за
истекшие 16 лет. В 1971 г. вышло дополнение ко второму изданию.
Отличие Международной фармакопеи от национальных фармакопей
заключается в том, что ее требования имеют не законодательный, а
рекомендательный характер. Таким образом, Международная фармакопея
— это своеобразная основа для разработки национальных фармакопей.
Требованиями на ЛС, изложенными в Международной фармакопее,
руководствуются страны, не имеющие своих фармакопей или
приобретающие ЛС из других стран. Учитывая, что из 150 стран мира —
членов ООН только 33 имеют свои национальные или региональные
фармакопеи, значение Международной фармакопеи в деле улучшения
контроля за качеством лекарств очень велико.
Построение фармакопейных статей на ЛС в Международной фармакопее
мало отличается от ГФ X. Большинство физических, химических и
физико-химических методов анализа, рекомендованных вторым изданием
Международной фармакопеи, используется также в ГФ X.
В 1979 г. вышел в свет первый том третьего издания Международной
фармакопеи, названный «Основные методы анализа». Он состоит из
«Предисловия», «Общих замечаний», пяти разделов, включающих
описания физических, физико-химических, химических, биологических,
фармакогностических методов анализа и «Приложения».
В 1981 г. вышел в свет второй том третьего издания Международной
фармакопеи, который в 1983 г. выпущен на русском языке. Он содержит
спецификации (статьи) для контроля качества 126 ЛС, которые, по
мнению экспертов ВОЗ и других специалистов, наиболее широко
применяются в медицинской практике. Построение статей во втором
томе третьего издания несколько отличается от ГФ X и от второго
издания Международной фармакопеи. После латинского и русского
мзваний ЛВ приводятся его брутто-формула, относительная
молекулярная масса, структурная формула, химическое наименование и
синонимы. Затем следуют описание внешнего вида, сведения о
растворимости, применении в медицине отегории), хранении ЛС и в
случае необходимости дополнительная информация о нем, излагаются
требования к количественному содержанию ЛВ и только после этого
приводятся способы оценки подлинности, чистоты и количественного
определения. В качестве приложения во втором томе имеется список
реактивов, испытательных растворов и титрованных ггстзоров, а также
международных химических стандартных образцов.
По сравнению со вторым изданием Международной фармакопеи в третье
издание впервые введены новые статьи на такие г изические методы,
как установление фазовой растворимости; химические методы:
комплексонометрическое и нитритомет- Т"--ее кое титрование;
физико-химические методы: атомная абсорбционная спектрофотометрия,
ионнообменная хроматогра- -л. ВЭЖХ, ГЖХ, электрофорез. Значительно
расширены статьи: турбидиметрия и нефелометрия; спектрофотометрия в
ви- -'^уИи ультрафиолетовой областях; определение воды методом
Фишера. Указанные дополнения свидетельствуют о перспек- -•shxzkэтих
методов в фармацевтическом анализе. В третьем издании Международной
фармакопеи отражены новые требо- к точности измерений температуры и
рН, даны нормы отклонений, допустимых при их количественном
определении, г ~i.:bH>Toстатью выделены единицы измерения,
соответствующие принятой новой международной системе.
7гет>: й том третьего издания Международной фармакопеи
«Спецификации для контроля качества фармацевтических шсжжгоа»
выпущен ВОЗ в 1988 г. В 1990 г. вышло в свет его издание на русском
языке. Оно является продолжением и содержит спецификации для
контроля качества остальных 157 субстанций, которые вошли в
«Примерный список основных лекарственных средств». Данный список
был составлен специалистами ВОЗ на основе экспертной оцен ки
номенклатуры ЛС, применяемых в большинстве стран мира.
В 1995 г. опубликован на русском языке четвертый том третьего
издания Международной фармакопеи «Спецификации для контроля
качества фармацевтических препаратов, вспомогательных веществ и
дозированных лекарственных форм». Этот том состоит из нескольких
разделов, дополняющих содержание трех предыдущих томов. В раздел
«Испытания, методы и общие требования» включены общие статьи, в
которых рассмотрены испытания на стерильность, методы стерилизации,
атомно-эмиссионная и атомно-адсорбционная спектроскопия,
гидроксильное число. В этом же разделе приведены общие требования к
таким дозированным ЛФ, как таблетки, капсулы, парентеральные
препараты, полутвердые ЛФ для местного применения, а также
требования к однородности количества и массы ЛВ в ЛП, содержащих
одну дозу, и испытания на распадаемость таблеток и капсул.
Следующий раздел включает требования к 25 субстанциям, Некоторые из
них ранее не входили ни в одну из национальных или международных
фармакопей. Новым для МФ является включение в четвертый том
спецификации на 65 вспомогательных веществ, а также на 39
дозированных ЛФ, в т.ч. капсул, таблеток, растворов и порошков для
инъекций. Приведен также список реактивов, испытательных и
титрованныхрастворов.
Национальные и региональные фармакопеи
Систематически через 5-8 лет осуществляют выпуск национальных
фармакопей такие крупные государства,как США, Великобритания,
Франция, Германия, Япония, Италия, Швейцария и некоторые др. Первый
опыт создания региональной фармакопеи осуществили Скандинавские
страны (Норвегия, Финляндия, Дания и Швеция). Изданная
Скандинавская фармакопея с 1965 г. приобрела законодательный
характер для этих стран.
Восемь западноевропейских государств (Великобритания, ФРГ, Франция,
Италия, Бельгия, Люксембург, Нидерланды и Швейцария), входящих в
ЕЭС (Европейское экономическое сообщество), создали в 1964 г.
Фармакопейную комиссию. Она подготовила и в 1969 г. выпустила в
свет первый, а в 1971 г. — второй том Фармакопеи ЕЭС (в 1973 г.
выпущено дополнение к этим изданиям). В 1976 г. Фармакопея ЕЭС была
признана Скандинавскими странами,Исландией и Ирландией. Фармакопея
ЕЭС имеет законодательный характер, но не заменяет национальные
фармакопеиэтих стран.
Региональные фармакопеи способствуют унификации номенклатуры и
требований к качеству ЛС, получаемых в различных странах
региона.
В 1976 г. выпущен третий том Европейской фармакопеи. В нем
опубликованы более 300 частныхстатей на Л С. Уже само их число
свидетельствует о том, что региональная фармакопея не охватывает
всей номенклатуры ЛС, применяемых в этих странах. Однако она
оказывает влияние на специфику национальных фармакопей,
используемые в них методы исследования, критерии оценки, причем
главенствующая роль при арбитражной и других видах оценки качества
препаратов принадлежит Европейской фармакопее, являющейся изданием
Европейского Директората по повышению качества
лекарственныхсредств.
Четвертое издание Европейской фармакопеи состоит из основного тома
Фармакопеи 2002 г. и приложений. Оно вступило в силу с 1 января
2002 г., заменяя третье издание. Включает в себя все тексты
третьего издания и дополнительно — новые тексты, принятые в 2002 г.
Фармакопейные статьи охватывают более широкий спектр ЛС, ряд статей
пересмотрен, удалены опасные реактивы (ртуть, бензол, хлороформ),
предложены альтернативные методы определения активности
биологически активных ЛВ, исключающие использование животных.
продолжение