Иммунный ответ – это индуцированный антигеном процесс взаимодействия иммунокомпетентных клеток, протекающий в периферических органах иммунной системы и заканчивающийся образованием специфичных эффекторных молекул( антител) и клеток, направленных против этого антигена, а также формированием клеток памяти.
Специфический иммунный ответ длится 2 – 3 недели.
Иммунный ответ всегда сопровождается сдвигами неспецифической резистентности. Неспецифические факторы пытаются уничтожить патоген в течение первых часов от его внедрения, тогда как максимум напряжения приходится на 1 – ую неделю от начала инфекционного процесса. Латентный период( индуктивная фаза) может быть длительным, как например у ВИЧ. Если данный патоген внедряется повторно, то его отторжение происходит моментально( экспрессное включение иммунного ответа).
Иммунный ответ может быть естественным или искусственным( вакцинация). При вакцинации иммунологическая память угасает – нельзя сказать, сколько живут иммунные клетки. Например, при вакцинации от столбняка клетки живут 10 лет.
Естественный иммунитет пожизненный.
Клетки, участвующие в иммунном ответе:
1. антигенпредставляющие клетки( «пограничные войска»):
· макрофаги – моноцитарного ряда
· дендритные клетки 1 и 2 типа – лимфоидного ряда
· В – лимфоциты
2. регуляторные клетки( «штаб армии»):
· Т – хелперы 1 типа( выработка больших количеств IFNγ, TNF, IL2).
Этот тип руководит Т – клеточным ответом и частично гуморальным ответом.
· Th2 – выработка больших количеств IL4, IL5, IL6, IL10, ILB. Они руководят только гуморальным( В - клеточным) ответом
· Th3 – это вариант Th2, работающие на локальном уровне( выработка больших количеств TGF - β).
· Т – регуляторы 1 – образуют много IL10. Функция доказана при отторжении трансплантантов.
Th1 обладают супрессорной активностью по отношению к Th2 и наоборот, Th2 супрессор активности по отношению к Th1.
3. эффекторные клетки – клетки, которые образуются в результате иммунных ответов и уничтожают антигены( это «действующая армия»):
· плазматические клетки, которые дифференцируются из В – лимфоцитов и являются антителопродуцентами – IgM, IgG, IgA. У лиц с атопической конституцией – IgM, IgG, IgE.
· Цитотоксические клетки CD8+T – cells. Образуются к 5 – 7 дню от начала инфекционного процесса
· Воспалительные клетки(inflammatory CD4+T - cells) – образуются поздно, к 10 дню. Уничтожают патогены путем индукции в очаге поражения. Эти клетки ответственны за ГЗТ(delayed type hypersensitivity T cells) – это созревшие Th1( их конечная стадия дифференцировки).
4. клетки памяти.
Существуют следующие виды клеток памяти:
ü plasma cells
ü B memory cells( живут пожизненно при классическом иммунном ответе)
ü Long lived plasma cells( долгоживущие плазматические клетки – живут 1.5 года. Образуются при вакцинации убитыми вакцинами)
ü CD8+
ü CD4+
Типы иммунных ответов.
1.простой гуморальный( В - клеточный) ответ. Образуются только IgM без участия Т – хелперов, без формирования долговременной иммунологической памяти. Этот тип иммунного ответа развивается на целые патогены или антигены условно – патогенные( например на стафилококк, стрептококк, пневмококк).
2.гуморальный или В –клеточный ответ. Принимают участие Th2(частично Th1), образуются все клетки антител(IgM, IgG, IgA) и формируется долговременная иммунологическая память, за счет образования долгоживущих плазматических клеток и включения памяти. Это тип иммунного ответа развивается на бактериальные токсины, бактериальные белки, антигены вирусов, которые находятся временно внеклеточно.
3.Т – клеточный ответ. Образуются воспалительные CD4+T cells.Принимают участие Th1(они созревают до воспалительных лимфоцитов), формируется долговременная иммунологическая память, поддерживаемая CD4+T cells memory. Этот тип иммунного ответа направлен против остальных внутриклеточных патогенов( туберкулез, токсоплазмоз, вирусы). Формируется иммунное воспаление с образованием гранулемы, инфильтрата и т. д. Затем ангиогенез, образование рубцовой соединительной ткани. Конечный результат не особенно эффективный.
4. Т –клеточный ответ с участием Th2. Образуются цитотоксические CD8+T cells. Формируется долговременная иммунологическая память за счет CD8+T cells memory. Этот тип иммунного ответа направлен против вирусов, некоторых внутриклеточных патогенов.
В зависимости от характера патогена, какой – то из ответов превалирует, но все ответы идут в норме параллельно.
Стадии иммунного ответа.
ü Подготовительная( нулевая) стадия. Это эндоцитоз и процессинг( обработка) антигена, его загрузка на HLA1 and HLA2 и молекулы CD1( рудиментарные, сходны с HLA). Экспрессия этого комплекса( антиген +HLA) на поверхности антиген представляющей клетки и презентация лимфоцитам.
ü 1 – ая стадия. Двойное распознавание лимфоцитами соответствующего клона комплексами HLA
ü 2 – ая стадия. Активация лимфоцитов данного клона.
ü 3 – я стадия. Клональная экспансия( бурная пролиферация клеток этого клона)
ü 4 – ая стадия. Дифференцировка лимфоцитов клона до способности осуществлять эффекторные функции и формирование клеток памяти.
Антигенпредставляющие клетки.
Макрофаг. Способен загружать антигенные эпитопы только на HLA 2 типа. Как правило фагоцитирует только крупные антигенные объекты( внутриклеточно расположенные вирусы, грибы, бактерии, простейшие). Участвует в CD4+T – клеточном ответе. Потом становится ядром – центром гранулемы – иммунного воспаления. Активируется CD4+T cells.
Дендритные клетки. Профессиональные антигенпредставляющие клетки. Они способны загружать антигенные эпитопы на HLA1 and HLA2. Захватив антигенный материал пиноцитозом, могут его долго кумулировать до встречи с лимфоцитом соответствующего клона, у которого BCR or TCR будет подходить к клеткам этого типа.
В – лимфоцит. Способен загружать антигенные эпитопы только на HLA2 and CD1. Пиноцитируют бактериальные токсины, белки и фосфолипиды( загружаются на CD1). Участие этих клеток ограничено только гуморальным ответом.
Лекция № 7.
Подготовительная стадия иммунного ответа( нулевой цикл, эндоцитоз антигена, его процессинг и загрузка на HLA).
Эта стадия всегда протекает в антиген представляющих клетках( в эндосомах – для экзоантигенов, в цитозоле – для вирусов и эндоантигенов).
Строение HLA.
HLA1 экспрессируются всеми клетками организма( кроме синцитиотрофобластов). Имеют белки – А, В, С, Е, F, G.
HLA2( DR, DP, DQ) – экспрессируются только иммунокомпетентными клетками.
Существуют дополнительные белки – шапероны(chaperone) – ответственны за особую укладку белка. Шапероны находятся рядом с молекулой HLA. А когда HLA находится в интактном состоянии, шаперон занимает желобок(groove) и как бы блюдет девственность HLA.
Шапероны – для HLA1 – кальнексин, кальретикулин, топозин;
для HLA2 – ii – цепь, кальнексин, HLA – DM\DO.
Экзоантигены эндоцитируются и поступают в эндосому, где они подвергаются гидролизу, в результате чего высвобождаются антигенные детерминанты( эпитопы). В это время в эндоплазматическом ретикулуме идет синтез HLA2. однако эта молекула за счет шаперонов уложена таким образом, что ее groove закрыт ii – цепью. Далее HLA2 поступает в эндосому, ii – цепь расщепляется и groove освобождается. На этот желобок загружается антигенная детерминанта. Этот комплекс – HLA + сигнальная детерминанта выставляется на поверхности антиген представляющей клетки. Этот процесс может протекать во всех антиген представляющих клетках( В – лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках).
Эндоантигены и вирусы расщепляются в протеосоме( мультиферментный комплекс, локализованный в цитозоле). В результате освободившиеся эпитопы с помощью белков TAP1 and TAP2 поступают в эндоплазматический ретикулум. Одновременно в эндоплазматическом ретикулуме идет синтез HLA1. Однако ее первоначальная укладка за счет шаперонов закрывает groove. Groove открывается при попадании антигена, антиген загружается в желобок. Этот комплекс – HLA + антигенная детерминанта выставляется на поверхность антиген представляющей клетки. Это механизм характерен для вирусных белков. Процесс может идти только в дендритных клетках.