Токсикодинамика
Posted By Автор не известен On In Ж | No CommentsТоксикодинамика (от токсико… и греч. . . dynamis — сила) динамика
отравления, вызываемого ядом; процесс отравления, его развитие.
Термин употребляется преимущественно в промышленной токсикологии.
Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается
и рассматривается механизм токсического действия, закономерности
развития и проявления различных форм токсического процесса.
Механизм токсического действияВзаимодействие на молекулярном уровне
токсиканта с организмом, приводящее к развитию токсического
процесса, называется механизмом токсического действия. В основе
механизма действия могут лежать физико-химические и химические
реакции взаимодействия токсиканта с биологическим субстратом.
Токсический процесс, инициируемый физико-химическими эффектами, как
правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных
компартментах клетки, ткани, организма. При этом существенно
изменяются их физико-химические свойства. Так, неполярные молекулы
ряда ксенобиотиков: предельных углеводородов, спиртов, эфиров,
галогенированных углеводородов, низкомолекулярных циклических
углеводородов - накапливаются в липидных бислоях возбудимых
биологических мембран. При этом изменяются удельный объем,
вязкость, проницаемость мембран для ионов и тем самым
модифицируются их физиологические свойства. Кислоты, щелочи,
растворяясь в водной фазе клетки, ткани, изменяют рН среды. При
интенсивном воздействии это может привести к денатурации
макромолекул, их разрушению. Особенность данного типа эффектов -
отсутствие специфичности в действии токсиканта. Токсичность
определяется физико-химическими свойствами вещества (величиной
коэффициента распределения в системе масло/вода, константы
диэлектрической проницаемости, константы диссоциации и т. д.). Чаще
в основе токсичности лежат химические реакции токсиканта с
определенными субстратами - компонентами живой системы. В
токсикологии (как и фармакологии) любой структурный элемент живой
(биологической) системы, с которым вступает в химическое
взаимодействие токсикант (лекарство) обозначают термином
“рецептор”. В таком прочтении это понятие ввел в химеобиологию в
начале ХХ века Пауль Эрлих (191 3). Спектр энергетических
характеристик рецептор-лигандного взаимодействия необыкновенно
широк: от образования слабых, легко разрушающихся связей, до
формирования необратимых комплексов. Характер взаимодействия и
структура сформировавшегося комплекса зависят не только от строения
токсиканта, конформации рецептора, но и от свойств среды: рН,
ионной силы и т. д. В соответствии с законом действующих масс
количество образовавшихся комплексов вещество-рецептор определяется
энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов
реакции (вещества и рецептора к нему) в биологической системе.
Рецепторы могут быть “немыми” и активными. “Немой” рецептор - это
структурный компонент биологической системы, взаимодействие
которого с веществом не приводит к формированию ответной реакции
(например, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос,
ногтей, или растворение ДДТ в липидах вакуолей жировых клеток
сальника и подкожной клетчатки). Активный рецептор - структурный
компонент биологической системы, взаимодействие которого с
токсикантом инициирует токсический процесс (например, активный
центр цитохромоксидазы, взаимодействие с которым синильной
кислотой, приводит к острому отравлению). Как известно, в биологии
термин “рецептор” используется еще и для обозначения структур,
способных избирательно взаимодействовать с эндогенными
молекулами-биорегуляторами (нейромедиаторами, гормонами,
субстратами и т. д.) и принимающих непосредственное участие в
восприятии и передаче регуляторных сигналов. Для того, чтобы
избежать терминологических трудностей, для обозначения структурных
элементов организма, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует
токсический процесс, вместо термина “рецептор”, в настоящее время
часто используют термин - “структура-мишень”. Мишенями
(рецепторами) для токсического воздействия могут быть: структурные
элементы межклеточного пространства; структурные элементы клеток
организма; структурные элементы систем регуляции клеточной
активности. Любая клетка, ткань, орган содержат огромное количество
потенциальных рецепторов (структур-мишеней) различных типов
(“запускающих” различные биологические реакции), с которыми могут
вступить во взаимодействие химические вещества. Поэтому связывание
токсиканта на рецепторе какого-то одного типа является
избирательным лишь в определенном диапазоне его концентраций во
внутренней среде. Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме
приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного
типа, но и к расширению спектра типов рецепторов, с которыми он
вступает во взаимодействие, а, следовательно, к изменению его
биологической активности. Это одно из фундаментальных положений
токсикологии, доказанное многочисленными наблюдениями. Принимаются
постулаты: - токсическое действие вещества выражено тем сильнее,
чем большее количество активных рецепторов (структур-мишеней)
вступило во взаимодействие с токсикантом; - токсичность вещества
тем выше, чем меньшее его количество связывается с “немыми”
рецепторами, чем эффективнее оно действует на активные рецепторы
(структуры-мишени), чем большее значение имеет рецептор и
повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза
целостного организма. - Наиболее часто токсический процесс
развивается в результате воздействии химических веществ на белки
(повреждение структурных белков, нарушение активности энзимов),
нуклеиновые кислоты, липиды биомембран, селективные рецепторы
эндогенных биорегуляторов. В результате такого воздействия клетки
либо повреждаются (цитотоксическое действие), либо нарушаются
механизмы регуляции их функций.