Существует несколько подтипов В- лимфоцитов. Основная функция В-
клеток- эффекторное участие в гуморальных иммунных реакциях,
дифференциация в результате антигенной стимуляции в плазматические
клетки, продуцирующие антитела.
Образование В- клеток у плода происходит в печени, в дальнейшем- в
костном мозге. Процесс созревания В- клеток осуществляется в две
стадии- антиген - независимую и антиген - зависимую.
Антиген -независимая фаза. В- лимфоцит в процессе созревания
проходит стадию пре- В- лимфоцита- активно пролиферирующей клетки,
имеющей цитоплазменные H- цепи типа C мю (т.е. IgM). Следующая
стадия- незрелый В- лимфоцит характеризуется появлением мембранного
(рецепторного) IgM на поверхности. Конечная стадия
антигеннезависимой дифференцировки- образование зрелого В-
лимфоцита, который может иметь два мембранных рецептора с
одинаковой антигенной специфичностью (изотипа) - IgM и IgD. Зрелые
В- лимфоциты покидают костный мозг и заселяют селезенку, лимфоузлы
и другие скопления лимфоидной ткани, где их развитие задерживается
до встречи со “своим” антигеном, т.е. до осуществления антиген-
зависимой дифференцировки.
Антиген- зависимая дифференцировка включает активацию, пролиферацию
и дифференцировку В- клеток в плазматические клетки и В- клетки
памяти. Активация осуществляется различными путями, что зависит от
свойств антигенов и участия других клеток ( макрофагов, Т-
хелперов). Большинство антигенов, индуцирующих синтез антител, для
индукции иммунного ответа требуют участия Т- клеток- тимус-
зависимые пнтигены. Тимус- независимые антигены (ЛПС,
высокомолекулярные синтетические полимеры) способны стимулировать
синтез антител без помощи Т- лимфоцитов.
В- лимфоцит с помощью своих иммуноглобулиновых рецепторов
распознает и связывает антиген. Одновременно с В- клеткой антиген
по представлению макрофага распознается Т- хелпером (Т- хелпером
2), который активируется и начинает синтезировать факторы роста и
дифференцировки. Активированный этими факторами В- лимфоцит
претерпевает ряд делений и одновременно дифференцируется в
плазматические клетки, продуцирующие антитела.
Пути активации В- клеток и кооперации клеток в иммунном ответе на
различные антигены и с участием популяций имеющих и не имеющих
антиген Lyb5 популяций В- клеток отличаются. Активация В-
лимфоцитов может осуществляться:
- Т- зависимым антигеном при участии белков МНС класса 2 Т-
хелпера;
- Т- независимым антигеном, имеющим в составе митогенные
компоненты;
- поликлональным активатором (ЛПС);
- анти- мю иммуноглобулинами;
- Т- независимым антигеном, не имеющим митогенного компонента.
Кооперация клеток в иммунном ответе.
В формировании иммунного ответа включаются все звенья иммунной
системы- системы макрофагов, Т- и В- лимфоцитов, комплемента,
интерферонов и главная система гистосовместимости.
В кратком виде можно выделить следующие этапы.
1. Поглощение и процессинг антигена макрофагом.
2. Представление процессированного антигена макрофагом с помощью
белка главной системы гистосовместимости класса 2 Т- хелперам.
3. Узнавание антигена Т- хелперами и их активация.
4. Узнавание антигена и активация В- лимфоцитов.
5. Дифференциация В- лимфоцитов в плазматические клетки, синтез
антител.
6. Взаимодействие антител с антигеном, активация систем комплемента
и макрофагов, интерферонов.
7. Представление при участии белков МНС класса 1 чужеродных
антигенов Т- киллерам, разрушение инфицированных чужеродными
антигенами клеток Т- киллерами.
8. Индукция Т- и В- клеток иммунной памяти, способных специфически
распознавать антиген и участвовать во вторичном иммунном ответе (
антигенстимулированные лимфоциты).
Клетки иммунной памяти. Поддержание долгоживущих и метаболически
малоактивных клеток памяти, рециркулирующих в организме, является
основой длительного сохранения приобретенного иммунитета. Состояние
иммунной памяти обусловлено не только длительностью жизни Т- и В-
клеток памяти, но и их антигенной стимуляцией. Длительное
сохранение антигенов в организме обеспечивается дендритными
клетками (депо антигенов), сохраняющими их на своей
поверхности.
Дендритные клетки - популяции отросчатых клеток лимфоидной ткани
костномозгового (моноцитарного) генеза, представляющая антигенные
пептиды Т- лимфоцитам и сохраняющая антигены на своей поверхности.
К ним относятся фолликулярные отросчатые клетки лимфоузлов и
селезенки, клетки Лангерханса кожи и дыхательных путей, М- клетки
лимфатических фолликулов пищеварительного тракта, дендритные
эпителиальные клетки тимуса.
CD антигены.
Кластерная дифференциация поверхностных молекул (антигенов) клеток,
прежде всего лейкоцитов, шагает далеко вперед. К настоящему времени
CD антигены- не абстрактные маркеры, а функционально значимые для
клетки рецепторы, домены и детерминанты, в том числе исходно не
являющиеся специфическими для лейкоцитов.
Важнейшими дифференцировочными антигенами Т- лимфоцитов человека
являются следующие.
1. CD2 - антиген, характерный для Т- лимфоцитов, тимоцитов, NK
клеток. Он идентичен рецептору эритроцитов барана и обеспечивает
образование розеток с ними (методика определения Т- клеток).
2. CD3 - необходимы для функционирования любых Т- клеточных
рецепторов (ТКР). Молекулы CD3 имеют все субклассы Т- лимфоцитов.
Взаимодействие ТКР- CD3 (она состоит из 5 субъединиц) с
представляющей антиген молекулой МНС класса 1 или 2 определяет
характер и реализацию иммунного ответа.
3. CD4. Эти рецепторы имеют Т- хелперы 1 и 2 и Т- индукторы.
Являются корецептором (местом связывания) детерминант белковых
молекул МНС класса 2. Является специфическим рецептором для
оболочечных белков вируса иммунодефицита человека ВИЧ- 1 (gp120) и
ВИЧ- 2.
4. CD8. Популяция CD8+ Т- лимфоцитов включает цитотоксические и
супрессорные клетки. При контакте с клеткой- мишенью CD8 выступает
в роли корецептора для белков HLA класса 1.
Дифференцировочные рецепторы В- лимфоцитов.
На поверхности В- лимфоцитов может находиться до 150 тысяч
рецепторов, среди которых описано более 40 типов с различными
функциями. Среди них - рецепторы к Fc- компоненту иммуноглобулинов,
к С3 компоненту комплемента, антигенспецифические Ig рецепторы,
рецепторы к различным факторам роста и дифференцировки.
Краткая характеристика методов оценки Т- и В- лимфоцитов.
Для выявления В- лимфоцитов используют метод розеткообразования с
эритроцитами, обработанными антителами и комплементом (EAC- РОК),
спонтанного розеткообразования с эритроцитами мыши, метод
флюоресцирующих антител с моноклональными антителами (МКА) к
рецепторам В- клеток (CD78, CD79a,b, мембранные Ig).
Для количественной оценки Т- лимфоцитов используют метод
спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана ( Е- РОК), для
выявления субпопуляций ( например, Т- хелперов и Т- супрессоров) -
иммунофлюоресцентный метод с МКА к CD рецепторам, для определения
Т- киллеров- тесты цитотоксичности.
Функциональную активность Т- и В- клеток можно оценить в реакции
бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на различные Т- и В-
митогены.
Сенсибилизированные Т- лимфоциты, участвующие в реакциях
гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) можно определить по
выделению одного из цитокинов - MIF (миграцию ингибирующего
фактора) в реакции торможения миграции лейкоцитов (лимфоцитов) -
РТМЛ. Подробнее о методах оценки иммунной системы- в лекциях по
клинической иммунологии.
Одной из особенностей иммунокомпетентных клеток, особенно Т-
лимфоцитов, является способность продуцировать большое количество
растворимых веществ - цитокинов (интерлейкинов), осуществляющих
регуляторные функции. Они обеспечивают согласованную работу всех
систем и факторов иммунной системы, благодаря прямым и обратным
связям между различными системами и субпопуляциями клеток
обеспечивают устойчивую саморегуляцию иммунной системы. Их
определение дает дополнительное представление о состоянии иммунной
системы.
В целом гомеостаз организма обеспечивается согласованной работой
(взаимодействием) иммунной, эндокринной и нервной систем.
Лекция № 14. Аллергия. ГНТ, ГЗТ. Особенности развития, методы
диагностики. Иммунологическая толерантность.
Аллергические заболевания широко распространены, что связано с
рядом отягощающих факторов - ухудшением экологической обстановки и
широким распространением аллергенов, усилением антигенного давления
на организм (в том числе- вакцинация), искусственным
вскармливанием, наследственной предрасположенностью.
Аллергия ( allos + ergon, в переводе- другое действие) - состояние
патологически повышенной чувствительности организма к повторному
введению антигена. Антигены, вызывающие аллергические состояния,
называют аллергенами. Аллергическими свойствами обладают различные
чужеродные растительные и животные белки, а также гаптены в
комплексе с белковым носителем.
Аллергические реакции - иммунопатологические реакции, связанные с
высокой активностью клеточных и гуморальных факторов иммунной
системы (иммунологической гиперреактивностью). Иммунные механизмы,
обеспечивающие защиту организма, могут приводить к повреждению
тканей, реализуясь в виде реакций гиперчувствительности.
Классификация Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа
гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов,
участвующих в их реализации.
По скорости проявления и механизму аллергические реакции можно
разделить на две группы - аллергические реакции (или
гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа
(ГЗТ).
Аллергические реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены
главным образом функцией антител классов IgG и особенно IgE
(реагинов). В них принимают участие тучные клетки, эозинофилы,
базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на три типа. По классификации
Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции гиперчувствительности 1, 2
и 3 типов, т.е. анафилактическая (атопическая), цитотоксическая и
иммунных комплексов.
ГНТ характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном
(минуты), в ней участвуют антитела.
Тип 1. Анафилактические реакции - немедленного типа, атопические,
реагиновые. Они вызываются взаимодействием поступающих извне
аллергенов с антителами класса IgE, фиксированными на поверхности
тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается активацией и
дегрануляцией клеток- мишеней с высвобождением медиаторов аллергии
(главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 -
анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, поллиноз.
Тип 2. Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические
антитела (IgM и IgG), которые связывают антиген на поверхности
клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к
развитию антитело- зависимого клеточно- опосредованного цитолиза и
повреждения тканей. Пример- аутоиммунная гемолитическая анемия.
Тип 3. Реакции иммунных комплексов. Комплексы антиген- антитела
откладываются в тканях (фиксированные иммунные комплексы),
активируют систему комплемента, привлекают к месту фиксации
иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к
развитию воспалительной реакции. Примеры- острый гломерулонефрит,
феномен Артюса.
Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) - клеточно-
опосредованная гиперчувствительность или гиперчувствительность типа
4, связанная с наличием сенсибилизированных лимфоцитов.
Эффекторными клетками являются Т- клетки ГЗТ, имеющие CD4 рецепторы
в отличие от CD8+ цитотоксических лимфоцитов. Сенсибилизацию Т-
клеток ГЗТ могут вызывать агенты контактной аллергии (гаптены),
антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Близкие механизмы в
организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом
иммунитете, генетически чужеродные антигены донора- при
трансплантационном иммунитете.
Т- клетки ГЗТ распознают чужеродные антигены и секретируют гамма-
интерферон и различные лимфокины, стимулируя цитотоксичность
макрофагов, усиливая Т- и В- иммунный ответ, вызывая возникновение
воспалительного процесса.
Исторически ГЗТ выявлялась в кожных аллергических пробах (с
туберкулином- туберкулиновая проба), выявляемых через 24 - 48 часов
после внутрикожного введения антигена. Развитием ГЗТ на вводимый
антиген отвечают только организмы с предшествующей сенсибилизацией
этим антигеном.
Классический пример инфекционной ГЗТ - образование инфекционной
гранулемы (при бруцеллезе, туберкулезе, брюшном тифе и др.).
Гистологически ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага вначале
нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Сенсибилизированные
Т- клетки ГЗТ распознают гомологичные эпитопы, представленные на
мембране дендритных клеток, а также секретируют медиаторы,
активирующие макрофаги и привлекающие в очаг другие клетки
воспаления. Активированные макрофаги и другие участвующие в ГЗТ
клетки выделяют ряд биологически активных веществ, вызывающих
воспаление и уничтожающих бактерии, опухолевые и другие чужеродные
клетки - цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, альфа- фактор некроза опухолей),
активные метаболиты кислорода, протеазы, лизоцим и лактоферрин.
Методы лабораторной диагностики аллергии : выявление уровня
сывороточных IgE, фиксированных на базофилах и тучных клетках
антител класса Е (реагинов), циркулирующих и фиксированных
(тканевых) иммунных комплесов, провокационные и кожные пробы с
предполагаемыми аллергенами, выявление сенсибилизированных клеток
тестами in vitro - реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ),
реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), цитотоксические
тесты.
Иммунологическая толерантность.
Иммунологическая толерантность- специфическое подавление иммунного
ответа, вызванное предварительным введением антигена.
Иммунологическая толерантность как форма иммунного ответа
специфична.
Толерантность может проявляться в подавлении синтеза антител и
гиперчувствительности замедленного типа (специфического
гуморального и клеточного ответа) или отдельных видов и типов
иммунного ответа. Толерантность может быть полной (нет иммунного
ответа) или частичной (существенное снижение ответа).
Если на введение антигена организм отвечает подавлением только
отдельных компонентов иммунного ответа, то это - иммунологическое
отклонение (расщепленная толерантность). Наиболее часто выявляется
специфическая ареактивность Т- клеток (обычно Т- хелперов) при
сохранении функциональной активности В- клеток.
Естественная иммунологическая толерантность - иммунологическая
ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность)
возникает в эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку
антител и Т- лимфоцитов, способных разрушать собственные ткани.
Приобретенная иммунологическая толерантность - отсутствие
специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.
Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного
ответа, характеризующуюся запретом, налагаемым Т- и В- супрессорами
на образование клеток- эффекторов против данного, в том числе
собственного, антигена (А.И.Коротяев, С.А.Бабичев, 1998).
В основе индуцированной иммунологической толерантности лежат
различные механизмы, среди которых принято выделять центральные и
периферические.
Центральные механизмы связаны с непосредственным воздействием на
иммунокомпетентные клетки. Основные механизмы:
- элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном
мозге (Т- и В- клеток соответственно);
- повышение активности супрессорных Т- и В- клеток, недостаточность
контрсупрессоров;
- блокада эффекторных клеток;
- дефектность презентации антигенов, дисбаланс процессов
пролиферации и дифференциации, кооперации клеток в иммунном
ответе.
Периферические механизмы связаны с перегрузкой (истощением)
иммунной системы антигеном, пассивным введением высокоаффинных
антител, действием антиидиотипических антител, блокадой рецепторов
антигеном, комплексом “антиген- антитела”, антиидиопатическими
антителами.
Исторически иммунологическую толерантность рассматривают как защиту
против аутоиммунных заболеваний. При нарушении толерантности к
собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные реакции, в том
числе возникать такие аутоиммунные заболевания как ревматоидный
артрит, системная красная волчанка и другие.
Основные механизмы отмены толерантности и развития аутоиммунных
реакций
1. Изменения химической структуры аутоантигенов (например-
изменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при
вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).
2. Отмена толерантности на перекрестно- реагирующие антигены
микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.
3. Появление новых антигенных детерминант в результате связывания
чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.
4. Нарушение гисто- гематических барьеров.
5. Действие суперантигенов.
6. Нарушения регуляции иммунной системы ( уменьшение количества или
функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов,
экспрессия молекул МНС класса 2 на клетках, в норме их не
экспрессирующих- тиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).
В- лимфоциты.
139
0
9 минут
Темы:
Понравилась работу? Лайкни ее и оставь свой комментарий!
Для автора это очень важно, это стимулирует его на новое творчество!