ЭНДОКРИННЫЕ И ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЕ

ЖЕЛЕЗЫ

ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ И ГОРМОНЫ

К числу химических стимуляторов и регуляторов жиз­ненных функций относятся гормоны (греч. hormao — возбуждаю, побуждаю), образующиеся в специфических клетках желез внутренней секреции и выделяющиеся не­посредственно в кровь. Железы внутренней секреции, называемые также эндокринными железами (греч. en-do—-внутри, krinein — выделяю), тесно связаны между собой и функционируют как единая цельная физиологи­ческая система, деятельность которой регулируется нерв­ной системой, прежде всего корой головного мозга.

В ответ на воздействие внешней и внутренней среды нервная система стимулирует эндокринные железы. Гор­моны, доставленные кровью к месту их действия, обеспе­чивают химическую координацию работы органов, кото­рая дополняет координацию, осуществляемую нервной системой. В результате выделения гормонов действие нервного импульса удлиняется.

По химическому строению многие гормоны представ­ляют собой специфические белки, некоторые являются пептидами или производными тирозина; большая группа гормонов представлена стероидами.

Гормональная регуляция.Гормоны влияют на рост, развитие и формообразование животного организма, ока­зывают воздействие на функциональную деятельность других органов и тканей, особенно эндокринных желез, возбуждая или тормозя их деятельность.

Гормоны оказывают влияние на все стороны обмена веществ. Однако они не обусловливают появление новых биохимических реакций в тканях, а только усиливают или замедляют реакции, протекающие в организме. В боль-

29?

шинстве случаев механизм действия гормонов заключа­ется во влиянии их на активность ферментов и повышение проницаемости клеточных мембран.

Различные стороны обмена веществ регулируются не­сколькими группами гормонов; необходимо рассматри­вать действие не только каждого гормона, но и совмест­ное их влияние на организм. Нарушение деятельности одной железы влечет за собой изменение функций дру­гих. Это создает сложные отношения в гормональной ре­гуляции обмена веществ, поскольку каждая железа контролирует определенные стороны метаболизма.

При нарушении функций отдельных желез больным вводят гормональные препараты, полученные из одно­именных эндокринных желез животных.

Парентеральное введение многих гормональных пре­паратов обусловлено возможностью разрушения гормо­нов в желудочно-кишечном тракте, снижением биологи­ческого действия их вследствие задержки в печени, а также необходимостью получения быстрого эффекта от их воздействия.

У большинства гормонов нет резкой видовой специ­фичности. Хотя при парентеральной инъекции гормонов животных другого вида и образуется некоторое количе­ство антител, это, по-видимому, является ответом на вве­дение высокомолекулярных веществ. Известно, что белки, выполняющие у различных животных очень близкие функции, характеризуются относительно сходным амино­кислотным составом и строением. Этим, вероятно, и объ­ясняются слабые антигенные свойства белков-гормонов. Низкомолекулярным пептидоподобным гормонам не присущи антигенные свойства, поэтому эффективность большинства их при введении животным другого вида сохраняется длительный период времени.

Активные гормональные вытяжки или препараты ис­пользуются и в качестве физиологических стимуляторов, повышающих продуктивность животных. Зная деятель­ность желез внутренней секреции и умело используя воз­действие гормональных препаратов, в перспективе мож­но будет еще эффективней управлять процессами раз­множения, ускорять рост, увеличивать продуктивность животных (надой молока, настриг шерсти и т. п.).

Автолитические превращения в эндокринных железах. Для получения гормональных препаратов используют

щитовидную, паращитовидные железы, надпочечники, поджелудочную, половые железы, гипофиз и другие эн­докринные железы.

После убоя животного в эндокринных железах проте­кают интенсивные процессы автолиза, связанные прежде всего с протеолитическим распадом белковых структур. При этом гормоны белковой природы теряют биологиче­скую активность. Установлено, что содержание АКТГ в изъятых железах резко снижается под влиянием автоли-тических процессов в тканях железы. Ввиду наличия в поджелудочной железе комплекса активных протеолити-ческих ферментов при автолизе ее быстро инактивирует-ся белковый гормон — инсулин. Быстрой инактивации при автолизе подвергаются и другие гормоны.

Такой гормон, как адреналин, легко окисляется, при­чем этот процесс усиливается под влиянием солнечных лучей (УФ-лучей). Поэтому при изъятии надпочечников, очистке и хранении необходимо избегать действия сол­нечных лучей, порезов и других нарушений целостности железы.

Важнейшим условием правильной организации сбора эндокринного сырья является быстрое извлечение его из туши животного, соблюдение условий, предотвращающих загрязнение и инфицирование.

Если эндокринное сырье не используется для произ­водства препаратов сразу же, то его необходимо быстро заморозить, а для ряда эндокринных желез допускается лиофилизация или консервирование химическими реа­гентами (спиртом, ацетоном, поваренной солью). Выбор консерванта и его количество определяются природой гормонов и характером дальнейшей переработки. Это не­обходимо для предотвращения развития микроорганиз­мов и торможения биохимических (автолитических) пре­вращений в тканях желез.

Замораживают эндокринное сырье в скороморозиль­
ных аппаратах или в камерах при возможно низкой тем­
пературе (—35ч---- 50°С). Хранить замороженное сырье

следует при постоянной низкой температуре. В таких ус­ловиях химические и биологические свойства эндокринно­го сырья сохраняются лучше.

Перерабатывать замороженное эндокринное сырье также необходимо по возможности быстрее, так как при размораживании активность многих ферментных систем

возрастает, что обусловливает быструю инактивацию гор­мональных начал. Это особенно относится к железам внутренней секреции, продуцирующим гормоны белковой природы. Поэтому экстракцию гормонов лучше начинать из желез в замороженном состоянии.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

Щитовидная железа вырабатывает несколько специфиче­ских соединений, обладающих гормональным действием. Они оказывают влияние на общий обмен веществ, осо­бенно белковый, а также на рост и морфогенез.

В состав так называемого коллоида железы входит йодсодержащий белок, получивший название тиреогло-булина. Он образуется в клетках эпителия, а депонирует­ся в коллоиде фолликула. Молекулярная масса тиреогло-булина около 700 000. Важнейшей особенностью его яв­ляется содержание 0,6% йода. Молекула тиреоглобулина состоит из 10 пептидных цепей, включающих 576 остат­ков аминокислот. В составе тиреоглобулина образуются активные йодтиронины — йодированные производные тирозина, обладающие гормональной активностью.

Процесс йодирования тирозина, образование моно- и дийодтирозина (йод этих соединений является резерв­ным), а затем активных йодтиронинов: 3,3'-дийодтирони-на (Т₂); 3,5, З'-трийодтиронина (Т₃), 3,3', 5'-трийодтирони-на (Т'з) и 3, 5, 3', 5'-тетрайодтиронина (Т₄, тироксина) происходит интрамолекулярно, т. е. внутри белковой мо­лекулы тиреоглобулина

Образовавшиеся активные йодтиронины под действи­ем протеолитических ферментов освобождаются от бел­ковой основы и поступают в кровь.

В табл. 48 приведен перечень йодтиронинов, обнару­женных при гидролизе тиреоглобулина.

Общее содержание йода, %

ТАБЛИЦА 48

Обозначения

Активность

Йодированные производные

Тироксин (3,5,3',5'-тет- райодтиронин) . . 3,5,3' -Трийодтиронин 3,3', 5'-Трийодтиронин 3,3' - Дийодтиронин Дийодтирозин .... Монойодтирозин . .

100*

20 Низкое

50—60 10—15

Т₄ Тз Тз Т₂

ДИТМИТ

Активность тироксина принята за 100.

Иодирование тирозина происходит легко и в опытах in vitro. Из гидролизатов белков, предварительно обра­ботанных йодом в щелочной среде (например, казеин, альбумины сыворотки и др.), получают продукты, обла­дающие тиреоидной активностью.

Усиление обмена веществ при гипертиреозе (тиреото­ксикозе) объясняют тем, что тироксин и особенно трий­одтиронин (Тз) разобщают окислительные процессы и образование макроэргических соединений. Макроэрги не­обходимы для синтеза белковых веществ и других анабо­лических продуктов (поэтому становится понятным по­худение и другие дистрофические явления при базедовой болезни).

Влияние тироксина на нервную систему носит вторич­ный характер. Именно усиление окислительных процес­сов под воздействием тироксина, увеличение продуктов распада белков (особенно тирамина, фенилацетиламина и др.) оказывают влияние на вегетативную и централь­ную нервную системы.

Тиреоидные гормоны повышают активность амилазы, кислой фосфатазы, АТФ-азы, цитохромоксидазы, аргина­зы и оксидаз аминокислот. В то же время тиреиодные

гормоны снижают активность холинэстераз и сукцинат-дегидрогеназы нервной ткани.

Гипофункция железы обусловливает резкое пониже­ние основного обмена животного. У человека при этом развивается болезнь микседема, выражающаяся в пони­жении обмена веществ, отечности, задержке воды в тка­нях, ожирении, вялости и внешнем постарении даже в молодые годы.

При пониженной деятельности щитовидной железы в лечебных целях применяют сухой активный препарат ти­реоидин, активность которого сохраняется длительное время (содержит 0,17—0,23% йода). Получают его из вы­сушенных и обезжиренных размолотых желез убойных животных и выпускают в дражированных таблетках.

Для установления биологической активности препа­рат испытывают на содержание йода.

ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Паращитовидные железы животных продуцируют гор­мон, основная роль которого состоит в регуляции содер­жания кальция и фосфора в крови, тканевых жидкостях и кристаллах оксиапатита костей. Считается, что гормон паращитовидной железы (паратгормон) проникает в ста­бильную часть костей, где он создает условия обмена ми­неральной части кости с кровью. Паратгормон влияет на различные стороны обмена в тканях. При удалении пара-щитовидных желез, особенно у плотоядных животных, резко снижается содержание кальция в крови и тканях, повышается содержание фосфора, резко возрастает воз­будимость нервной системы, появляются судороги (тета­ния) и животные погибают.

Гормоны паращитовидных желез растворимы в воде, солевых растворах, алкоголе. Паратгормоны различных видов млекопитающих являются полипептидами, состоя­щими из 78—81 аминокислотных остатков.

Аминокислотный состав паратгормона быка (число аминокислотных остатков на молекулу белка): глицин 4, аланин 7, валин 8, лейцин 8, изолейцин 3, пролин 2, фе-нилаланин 2, тирозин 1, триптофан 1, серии 6, треонин 1, метионин 2, аргинин 5, гистидин 4, лизин 9, аспарагино-вая кислота 9, глютаминовая кислота 11. Гормон не содержит цистина и цистеина. N-Концевой аминокисло-

той паратгормона является а-аланин, С-концевой амино­кислоты у него нет.

При гипофункции паращитовидных желез лечебный эффект оказывают инъекции активного экстракта пара­щитовидных желез в соединении с введением per os солей кальция и витамина D. Активный экстракт паратиреои-дин (паратгормон) —водный раствор гормональных ве­ществ — выделяют из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Паратиреоидин получают при гидролизе желез. Активную фракцию осаждают в изоэлектрической зоне (рН 4,8—5,4), а раствор гормональных веществ кон­сервируют фенолом.

В основу стандартизации препарата положена биоло­гическая реакция повышения уровня кальция в крови при введении гормона в организм подопытных животных. За единицу действия (е. д.) принимают 0,01 часть того ко­личества препарата, которое по истечении 15 ч после вве­дения повышает содержание кальция в 100 мл крови на 5 мг, т. е. в среднем на 30%.

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

Поджелудочная железа вырабатывает инсулин, глюкагон и другие гормоны. Эндокринную функцию выполняют изолированные группы специфических клеток, разбросан­ные среди ткани железы и названные островками Лангер-ганса. Они продуцируют инсулин и глюкагон. Биосинтез глюкагона происходит в а-клетках, а инсулина — в Р-клетках островков Лангерганса.

Инсулин.Из гормонов поджелудочной железы наибо­лее изучен инсулин (лат. insula — остров). Инсулин не­обходим для утилизации глюкозы и синтеза гликогена и белков в тканях. Влияние инсулина на жировую ткань выражается в понижении мобилизации жиров из жиро­вых депо, ускорении, превращения глюкозы в жиры, уси­лении синтеза высших жирных кислот. Инсулин способ­ствует ускорению включения аминокислот в белки за счет повышения окисления глюкозы с образованием энергии, необходимой для синтеза и изменения условий транспор­та аминокислот через клеточные мембраны.

По химической природе инсулин является специфиче­ским белком; изоэлектрическая точка его соответствует рН 5,3—5,4. Инсулин хорошо растворяется в разбавлен-

 

зоз

ных кислотах и Щелочах, а также в водных (80%-ных) спиртовых растворах. Его биологическая активность в кислой среде более стабильна, чем в щелочной.

l-NB, rINH2 rNH2 Глу —Лей—Глу—Асп— Тир—Цис—Асп— СООН

rNH2 NHj-Гли—Илей—Вал-Глу—Глу—Цис

Молекулярная масса инсулина варьирует в зависи­мости от концентрации белка, типа и концентрации электролита и рН раствора. Такие различия объясняются разной степенью ассоциации субъединиц инсулина. Ми­нимальная масса инсулина, соответствующая наимень­шей элементарной частице, объединенной ковалентными связями и обладающей гормональной активностью, рав­на 6000. Молекула инсулина состоит из двух полипептид­ных цепей —А (21 аминокислотный остаток) и Б (30аминокислотных остатка). Цепь Б образует левоза-крученную спираль, а цепь А — правозакрученную

Цепь А

■NBrNH,

Цепь Б

МН^Фен-Вал-Асп-Глу-Цис-Лей—Цис-Гли^-Сер-Гис-Лей-

Инсулины разных видов млекопитающих отличаются последовательностью аминокислотных остатков 8,9 и 10 цепи А. Так, в инсулине быка — Ала-Сер-Вал, овцы — Ала-Гли-Вал, лошади — Тре-Гли-Илей, человека, свиньи и кашалота — Тре-Сер-Илей. Различия наблюдаются также в С-концевом аминокислотном остатке Б-цепи; в инсулине человека это остаток треонина, а в инсулине кролика — остаток серина. Гормональная активность ин­сулина определяется его третичной структурой и особен­но пятичленным дисульфидным кольцом полипептидной цепи А.

Действие инсулина в организме сопровождается уве­личением интенсивности окислительного фосфорилирова-

ния, так как для процессий синтеза гликогена, жирных кислот, белков необходима энергия. Инсулин повышает активность глюкокиназы и УДФГ-гликоген-гликозил-трансферазы и этим ускоряет синтез гликогена.

Вследствие сравнительно быстрого потребления инсу­лина из кровеносного русла секреция инсулина происхо­дит постоянно соответственно использованию углеводов. Инсулин разрушается инсулиназой печени, почек и мышц. Кроме того, инсулин разрушается тканевыми про-теиназами и пептидазами.

При гипофункции железы наблюдается недостаток инсулина, что тормозит синтез гликогена в печени и тканях. Это приводит к повышенному содержанию саха­ра в крови (гипергликемия) и пропусканию почками сахара в мочу (глюкозурия). Поэтому заболевание, воз­никающее при недостатке инсулина, получило название сахарного мочеизнурения, или сахарного диабета.

Препараты инсулина получают из размельченных под­желудочных желез экстракцией подкисленным этиловым спиртом при рН 1,8—5,0. Подкисление растворителя не­обходимо для того, чтобы затормозить действие актив­ных пищеварительных протеолитических ферментов под­желудочной железы, быстро разрушающих гормон. Для получения кристаллического инсулина необходимы соли цинка, хотя цинк и не входит в молекулу инсулина. Эф­фективность препаратов кристаллического инсулина животных разных видов относительно одинакова.

Препараты инсулина с пролонгированным действием получают при образовании комплексов инсулина с бел­ками. Так, распространены препараты протамин-цинк-инсулин. Используется и препарат, представляющий со­бой смесь аморфного и кристаллического инсулина, обес­печивающий и быстрое, и затяжное действие. Такой пре­парат известен под названием инсулин-цинк-суспензия. Препараты инсулина, как, например, инсулин-цинк-сус­пензия, обладая пролонгированным действием, устраня­ют введение в организм чужеродного белка.

Препараты инсулина стандартизируют по вызываемо­му ими понижению сахара в крови кроликов или по раз­витию судорожного гипогликемического состояния мы­шей. Международной инсулиновой единицей считается такое количество инсулина, которое после впрыскивания снижает содержание сахара в крови у кролика массой

 

2 кг (предварительно голодавшего 24 ч) до 45 мг%

Глюкагон.Гормон поджелудочной железы глюкагон по своему действию является антагонистом инсулина, так как стимулирует процессы распада запасов гликогена и появление избыточного количества глюкозы в крови—. гипергликемию. В большинстве препаратов инсулина со­держится небольшая примесь глюкагона, что обусловли­вает кратковременную легкую гипергликемию в первые минуты после их введения.

Глюкагон является полипептидом с молекулярной массой 3485, состоящим из 29 аминокислотных остатков: Гис-Сер-Глю- гШг-Гли-Тре-Фен-Тре-Сер-Асп-Тир-Сер-Диз-Тир-Асп-Сер-Арг-Арг-Ала-Глю- МН₂-Асп-Фен-Вал-Глю- NHs-Три-Лей-Мет-Асп- NH₂-Tpe.

В клетках печени глюкагон увеличивает количество глюкозо-1-фосфата и глюкозо-6-фосфата, что свидетель­ствует об активации фосфорилазной системы. Кроме то­го, глюкагон активирует также фермент, расщепляющий 1,6-связи гликогена.

Глюкагон быстро проникает в большинство тканей организма и в них быстро распадается. Ферментная сис­тема, инактивирующая глюкагон, находится в раствори­мой части цитоплазмы.

Липокаин.В эпителии выводных мелких протоков поджелудочной железы вырабатывается липокаический фактор, регулирующий обмен жиров в печени, путем ак­тивации веществ для образования фосфолипидов. Пре­парат липокаина получают из поджелудочных желез после извлечения инсулина. Биологическую активность препарата определяют по степени торможения жировой инфильтрации печени у крыс и мышей.

Липокаин применяют при гиперкетонемии и гепати­тах (воспалении печени). При сахарном диабете с нак­лонностью к кетозу препарат липокаина применяют од­новременно с инсулином в сочетании с диетой, содержа­щей достаточное количество липотропных пищевых ве­ществ.

ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Гормоны половых желез оказывают большое влияние на общее развитие организма, стимулируя интенсивность клеточного обмена, деятельность нервной системы, под­держание определенного тонуса животного организма.

Половые гормоны специфически действуют на опреде­ленные ткани, способствуя половому созреванию и раз­витию вторичных половых признаков. Половые гормоны образуются главным образом в яичниках и семенниках.

Различные препараты половых гормонов получают из измельченных тканей половых желез путем экстракции липидорастворителями (этиловым спиртом, ацетоном и другими органическими неполярными растворителями). Многие из них получены синтетически, причем действие многих синтетических аналогов половых гормонов во много раз выше действия естественных гормонов.

Мужские половые гормоны (андрогены). Андрогена-ми являются тестостерон, андростерон и дегидроандро-стерон, которые вырабатываются в семенниках, а также андреностерон, андростендион и 11р-оксиандростендион, образующиеся в коре надпочечников,

Андростендион

Андреностерон

11 [5-оксиандростендион

Тестостерон является наиболее активным из всех андрогенов. В синтезе андрогенов из холестерина и ук­сусной кислоты участвует КоА. При участии р-гидрокси-дегидрогеназы из тестостерона возникают другие андро­гены.

Андрогены влияют на белковый, минеральный и ли-пидный обмены. Анаболическое действие андрогенов на белковый обмен является следствием повышения актив­ности синтетаз. Андрогены изменяют также активность ферментов, участвующих в обмене нуклеиновых кислот. Андрогены повышают концентрацию липидов в крови, содержание фосфоро- и серусодержащих веществ, на­трия, калия и кальция. Содержание холестерина в се-

 

менниках при усилении образования стероидов понижа­ется.

Препараты мужских половых гормонов применяют при недостаточности мужской половой функции, при им­потенции и других нарушениях.

Препараты мужских половых гормонов получают из семенников половозрелого крупного и мелкого рогатого скота. Активность их устанавливают посредством специ­альных биологических тестов, наиболее распространен­ным из которых является рост гребня у кастрированных петушков после инъекции.

Женские половые гормоны (эстрогены).К эстрогенам относятся 17р-эстрадиол, эстрон (фолликулин) иэстриол, синтезирующиеся из уксусной кислоты ихолестерина в яичниках, коре надпочечников, семенниках иплаценте

оно он

Пр-эстрадио/ Эстрон Эстриол

фолликулин)

Существуют а- и р-эстрадиолы. Они различаются по пространственному расположению оксигруппы в С^. 170-эстрадиол в 20—25 раз активнее эстрона. Эстриол по ак­тивности следует за эстроном.

Эстрогены оказывают специфическое действие на рост матки, слизистой оболочки влагалища, ороговение влага­лищного эпителия и на развитие вторичных женских по­ловых признаков. Эстрогены влияют на различные сторо­ны обмена белков и повышают содержание натрия, калия, фосфора и кальция. Они активируют ферменты, участву­ющие в синтезе аминокислот, ферменты синтеза белков, активируют синтез нуклеотидов. Эстрогены обладают вы­раженным липотропным действием.

Выделение фолликулина из тканей желез затруднено, поэтому для промышленного получения препаратов ис­пользуют мочу беременных кобыл. Другие препараты женских половых гормонов вырабатывают из яичников убойных животных. В качестве гормонального сырья используют также плаценту стельных коров вместе с ко-

тиледонами (корункулами)—характерными образовани­ями слизистой оболочки тела и рогов матки.

К числу эстрогенов относится и гормон желтого тела яичников — прогестерон, существующий в виде двух изо­меров: а- и р-прогестерона

сн, I ³ с=о

Синтез этого гормона также осуществляется из холе­стерина и уксусной кислоты. Образование его регулиру­ется лютенизирующим гонадотропным гормоном, а в корковой части надпочечников — АКТГ. Прогестерон пре­образует слизистую оболочку матки, подготавливая ее к восприятию яйцеклетки. Прогестерон оказывает катабо-лическое действие на обмен веществ.

Препараты прогестерона получают из желтого тела самок всех видов убойных животных. В период полного развития желтое тело круглой или продолговатой формы. У коров и овец на одном яичнике образуется только по одному желтому телу, а у свиней —до 6—10.

Активность препаратов эстрогенов устанавливают по­средством биологических тестов на неполовозрелых мел­ких животных. Так, при введении фолликулина неполово­зрелой мыши увеличиваются размеры матки и появляется ряд признаков течки (эструса). Введение прогестерона неполовозрелым крольчихам вызывает изменения в сли­зистой оболочке матки, соответствующие изменениям в начальном периоде беременности (так называемая лож­ная беременность).